乙型肝炎治療研究進展

趙黎莉 文君

·綜 述·

乙型肝炎治療研究進展

趙黎莉*文君

（天津市第二人民醫(yī)院肝病科，天津 南開 300000）

乙型肝炎病毒感染呈現(xiàn)為世界性流行，處于不同區(qū)域內(nèi)感染率存在較大差異性，現(xiàn)下全球范圍內(nèi)曾高達20億人感染該疾病，其中約為2.4億人為慢性感染者，其中每年約65萬人死于慢性肝炎的終末期肝病。乙肝屬于一類全球高發(fā)疾病，其具有較強的傳染性，對人們身體危害較大，乙型肝炎治療始終作為全球公共衛(wèi)生關(guān)注焦點。乙型肝炎治療關(guān)鍵為長期抗病毒治療，隨著其發(fā)病率持續(xù)性升高，且治愈難度較大，對患者身心產(chǎn)生嚴(yán)重困擾。本文就乙型肝炎治療情況展開研究。

乙型肝炎；治療；病因

乙型肝炎主要因乙型肝炎病毒引發(fā)的疾病，主要以肝臟發(fā)生病變?yōu)橹鞯膫鞲行约膊?，臨床上患者多以食欲不佳、上腹部不適等為核心表現(xiàn)，其中部分患者存在黃疸發(fā)熱、肝功能損害[1]。2019年我國慢性乙肝防治指南更新明確指出[2]，該疾病治療應(yīng)持續(xù)性抑制乙型肝炎病毒不斷復(fù)制，從本質(zhì)層面延緩和減少患者肝功能衰竭，提高其生存質(zhì)量及時間。

1 乙型肝炎發(fā)病機理及發(fā)病原因分析

乙肝病毒感染進入機體之后，病毒自身并未直接性促使肝細胞發(fā)生病變，僅處于肝細胞內(nèi)開展生存、復(fù)制等活動，其自身復(fù)制的抗原呈現(xiàn)在肝細胞膜上，刺激機體免疫系統(tǒng)進行辨識，進而完成已被感染進行攻擊和清除[3]。乙肝病毒依托激發(fā)宿主的免疫系統(tǒng)，攻擊被感染的肝細胞，從而間接造成肝細胞產(chǎn)生損傷。針對急性乙肝而言，其核心發(fā)病原因為，若機體自身免疫功能處于正常工作，該系統(tǒng)被刺激下辨識乙肝病毒，對已經(jīng)發(fā)生感染病毒肝細胞進行攻擊、清除；慢性乙肝其發(fā)病原因為，機體內(nèi)乙肝病毒入侵之后，免疫系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，但整體處于低下或耐受狀態(tài)，對已經(jīng)感染病毒的肝細胞進行攻擊，難以從本質(zhì)層面予以清除，促使肝組織慢性炎癥循環(huán)發(fā)作[4]。

2 乙肝病毒的特性分析

乙肝病毒自身具備的特征，從而促使乙肝治療難現(xiàn)狀，應(yīng)明晰其基本特性，進一步采取針對性治療措施，主要包含以下幾種特性：

不可殺性。乙肝病毒一旦進入機體肝細胞內(nèi)，處于細胞酶作用下，最終產(chǎn)生共價閉合環(huán)狀基因，其作為乙肝病毒初期原有模板，其主要位于細胞核內(nèi)，隨著時間的推移，其不斷復(fù)制乙肝病毒，現(xiàn)下并未具有針對性殺滅此種模板的藥物，多選用為制約模板復(fù)制藥物，但若停用藥物其再次被激活重新復(fù)制病毒[5]。

嗜肝性。乙肝病毒感染機體之后，同血液流動一同進入肝臟，通過肝細胞膜上乙肝病毒其與肝細胞融合，最終病毒基因入駐細胞核內(nèi)開展復(fù)制，也因此治療藥物需屬于小分子，方可順利進入細胞內(nèi)，以及對肝細胞并無毒性作用[6]。

泛嗜性。近年來醫(yī)療水平持續(xù)性提高，乙肝病毒可感染淋巴細胞無法到達的組織，如骨髓、小腸、胰腺等，通常人們認定因乙肝病毒引起肝硬化等實施手術(shù)治療，更換并無乙肝感染肝即可[7]。殊不知現(xiàn)下肝移植手術(shù)后顯示，并未采取相關(guān)預(yù)防乙肝條件下，其完成肝移植手術(shù)之后，乙肝病毒再次感染高達90%，聯(lián)合選取高價免疫球蛋白、拉米呋定實施抗病毒，可有效降低乙肝病毒感染，由此表明，患者機體內(nèi)存在隱性的病毒，作為肝移植手術(shù)后再次感染來源[8]。

變異性。乙肝病毒作為一類易變異病毒，其為避免機體對其殺傷進一步變異，其變異具有不確定性，可處于結(jié)構(gòu)不同部位發(fā)生，變異通?？勺园l(fā)或用藥治療后出現(xiàn)[9]。變異的乙肝病毒不僅促使人體致病性發(fā)生變化，而且干擾乙型肝炎精準(zhǔn)性診斷、后續(xù)防治。

3 乙型肝炎治療情況研究分析

3.1 治療目標(biāo)及策略

我國慢性乙肝防治指南更新于2015年明確指出，乙型肝炎治療實際目標(biāo)為，應(yīng)聯(lián)合選取多種藥物及措施，進一步實現(xiàn)持續(xù)性對乙肝病毒抑制作用，緩解肝細胞炎癥壞死等不良狀況，延遲機體肝功能衰竭、肝硬化失代償?shù)榷鄠€并發(fā)癥，優(yōu)化改善患者生活質(zhì)量，延長生存周期[10]。針對部分患者可力爭實施臨床治愈。現(xiàn)下國內(nèi)外針對乙型肝炎治療中，主要建議ETV、TDF、PEG-IFN作為乙肝抗病毒治療舉措[11]。ETV聯(lián)合TDF長期性治療，可保證多數(shù)患者乙型肝炎病毒DNA降低至檢測線下，但僅可實現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換包含30%-50%。標(biāo)準(zhǔn)療程PEG-IFN治療，可保證患者停藥之后持有應(yīng)答患者占比為20%-30%，通過對現(xiàn)下抗病毒藥物進行優(yōu)化配置，進一步提高臨床治療成效[12]。

3.2 核苷類藥物抗病毒治療

ETV和TDF長期治療乙型肝炎成效被普遍驗證，選用ETV治療5年的陽性慢乙肝患者其最終陰轉(zhuǎn)換高達94%；初期乙型肝炎患者治療過程中，ETV治療5年積累耐藥率為1.2%。但處于已經(jīng)發(fā)生拉米夫定耐藥患者群體中，ETV治療5年累計實際耐藥率為51%[13]。ETV治療5年肝臟組織相關(guān)數(shù)據(jù)限制，其中超過88%患者自身肝纖維化得以改善，約40%肝硬化發(fā)生逆轉(zhuǎn)[14]。TDF臨床數(shù)據(jù)顯示，使用其治療8年，乙肝陽性患者陰轉(zhuǎn)化為98%，血清學(xué)轉(zhuǎn)化率高達31%。TDF治療5年組織學(xué)進一步改善乙肝患者現(xiàn)狀，治療前診斷為肝硬化患者群體中，通過使用該藥物持續(xù)性治療5年之后，其中71%患者Ishak評分下降至少1分。除單一性選取上述兩種藥物治療之外，其他NAs聯(lián)合或優(yōu)化治療中并未獲取良好的成效[15]。現(xiàn)下乙肝治療指南中并未優(yōu)先建議使用聯(lián)合治療，結(jié)合NAs治療過程中應(yīng)答進一步精準(zhǔn)性確定治療方案，可進一步延長治療成效周期，并降低耐藥性發(fā)生[16]。一線藥物聯(lián)合治療，面向多數(shù)乙肝患者實際價值并未凸顯，結(jié)合多個臨床數(shù)據(jù)限制，強效藥物聯(lián)合并未具有優(yōu)良的成效，高病毒載量患者群體中，聯(lián)合治療獲得成效受限，目前不建議推廣[17]。由此表明，現(xiàn)下藥物ETV和TDF單藥長期治療抗病毒療效，包含血清學(xué)應(yīng)答、改善組織學(xué)等難以進一步提高，即便聯(lián)合使用優(yōu)勢并未凸顯。

3.3 聚乙二醇干擾素治療

乙肝患者接受PEG-IFN180ug持續(xù)性治療8周之后，其中陽性患者停藥之后隨訪24周后血清轉(zhuǎn)換率高達32%，處于48周后其轉(zhuǎn)換率上升至43%；陰性患者停藥后24周HBVDNA<104cps/ml為43%，停藥后48周為42%[18]。多個學(xué)者積極開展對照患者治療成效研究，比較選用上述干擾素治療48周作為標(biāo)準(zhǔn)治療組，將其與治療96周成效進行對比，最終結(jié)果顯示后者患者HBV DNA不超過2000IU/ml占比高于前者，后者患者群體中其中實現(xiàn)陰轉(zhuǎn)為5.8%，前者內(nèi)并未出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)[19]?，F(xiàn)下關(guān)于PEG-IFN延長治療周期，是否可有效提升治療成效并未存在明確成果，但應(yīng)強調(diào)的是，延長治療周期會一定程度增加患者經(jīng)濟負擔(dān)，以及增加潛在風(fēng)險，從經(jīng)濟性層面，是否積極推廣上述延長治療周期方式，仍處于研究分析中[20]。

3.4 NAs聯(lián)合PEG-IFN治療

PEG-IFN2aIII期臨床實踐結(jié)果顯示，陽性和陰性乙肝患者中，其中PEG-IFN2a與LAM聯(lián)合并未提高停藥后持久性應(yīng)答，其處于陽性患者中隨機對照研究最終成果也顯示，二者聯(lián)合使用無法提高患者停藥之后持續(xù)性應(yīng)答[21]。相關(guān)研究人員處于對照試驗中評估TDF和PEG-IFN初期聯(lián)合治療成效，顯示其治療48周之后，停藥之后24周陰轉(zhuǎn)率高于二者藥物單一化使用治療組，但需注意的是，二者聯(lián)合治療陰轉(zhuǎn)率提高，但實際發(fā)生率低于10%，且出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)患者其自身基因多為A/D型，從我國現(xiàn)下基本類型分布、成本等方面考量，其聯(lián)合治療不適用于我國現(xiàn)下乙肝治療，核心因素為我國乙肝患者基因型多為B/C型[22]。

4 提高抗病毒療效關(guān)鍵措施

乙肝治療作為一項長期性過程，要求患者應(yīng)做好持久戰(zhàn)準(zhǔn)備，與病毒抗?fàn)庍^程中，患者將面臨各類問題，為進一步增強抗病毒成效，實際治療中需注重以下幾方面：

優(yōu)選藥物?？共《緯r機到來，決定選取抗病毒治療后，患者應(yīng)與?？漆t(yī)生建立良好的溝通，決定最終治療方案及措施?，F(xiàn)下未存在一種藥物可徹底治療乙肝病毒，使用藥物多具有抑制病毒復(fù)制成效，選取正確的適應(yīng)癥，嚴(yán)格依照治療方案實施下，獲取應(yīng)答的患者僅占據(jù)50%，所以乙肝患者需做好持續(xù)戰(zhàn)準(zhǔn)備[23]。

把握時機。抗病毒時機十分關(guān)鍵，并非是所有感染乙肝病毒均需接受抗病毒治療，其中部分乙肝病毒攜帶者可能終生不會發(fā)展為肝炎，其無需進行抗病毒治療，亦或部分患者體內(nèi)病毒水平高，但自身丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常，可需進行定期監(jiān)測，觀察乙肝病毒與肝功能是否處于異常狀態(tài)[24]。

預(yù)防耐藥。長期使用抗病毒藥物，可促使病毒發(fā)生變異引發(fā)耐藥，實際治療過程中應(yīng)定期隨訪，優(yōu)化調(diào)整治療方案，耐藥可通過預(yù)防管理實現(xiàn)[25]。乙肝患者需重視耐藥，也無需過分擔(dān)憂，可利用優(yōu)化治療減少耐藥發(fā)生。

乙型肝炎作為全球性公共健康問題，其具備較強的感染性，其自身特性決定其治療難現(xiàn)狀，為進一步獲取良好的治療成效，需積極分析乙肝病毒特性以及疾病發(fā)生機制，合理化制定治療方案，保證用藥合理，且持續(xù)性，提高患者生存質(zhì)量及時間。

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作者簡介：趙黎莉，女，主治醫(yī)師，主要從事多種病因所致肝功能異常、肝硬化治療，Email：nhrz434356735@163.com。

（2021-7-29）