靶向B細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展

李赫，尹晶，李崇巍

（天津市兒童醫(yī)院風濕免疫科，天津300134）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可影響全身各個器官，如皮膚、關節(jié)、心臟、肺、腎臟、神經系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)復雜多樣。傳統(tǒng)治療藥物包括糖皮質激素、羥基氯喹、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、他克莫司等已被證實對SLE患者有效，可以減輕臟器損傷并降低死亡率［1］。盡管激素與免疫抑制劑經過幾十年的充分優(yōu)化組合，SLE患者的預后明顯改善，其生活質量也顯著提高，但仍有一小部分危重或難治性患者對上述傳統(tǒng)藥物治療反應不佳，預后不良。而且，隨著患者生存時間的延長，這些非選擇性的免疫抑制劑相關的不良反應如感染、代謝異常等也逐漸增多。因此，在傳統(tǒng)治療基礎之上，免疫靶向治療越來越多地應用于臨床。

風濕性疾病的免疫靶向治療出現(xiàn)在20世紀90年代末。由于對自身免疫性疾病發(fā)病機制的深入了解，直接作用于免疫系統(tǒng)特定失調成分的生物制劑得到了蓬勃發(fā)展。B細胞在SLE的發(fā)病機制中起著至關重要的作用［2］，其表面表達多種具有免疫激活和抑制作用的分子，通過信號傳導影響B(tài)細胞的活化、亞群分化及抗體產生。因此，針對B細胞的靶向治療是SLE治療一個非常有潛力的發(fā)展方向。目前已研發(fā)出多種B細胞相關的生物制劑，本文將闡述它們在SLE治療中的作用機制和臨床研究進展。

1 靶向B細胞表面抗原

1.1 抗CD19靶向治療 CD19是一種跨膜糖蛋白，其表達貫穿于從前B細胞到漿細胞的整個B細胞發(fā)育過程［3］。由于CD19在B細胞中的廣泛表達，使靶向CD19的藥物可以更徹底地清除B細胞。Obexelimab（XmAb5871）是一種雙特異性抗體，對B細胞表面CD19和Fc受體FcγRⅡB兩種不同的靶分子都具有結合特異性。通過靶向CD19可以抑制B細胞的活化和增殖，清除分泌自身抗體的漿細胞。在FcγRⅡB的協(xié)同作用下還可以抑制抗原提呈細胞（APC）功能、T細胞活化以及Toll樣受體9（TLR9）介導的信號傳導［4］。一項關于ObexelimabⅡ期隨機對照試驗已經證實該藥物在SLE治療中良好的耐受性和安全性［5］。抗CD19嵌合抗原受體T細胞（抗CD19CAR－T）療法是通過基因轉染技術使T淋巴細胞表達抗CD19的嵌合型抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR），來識別并攻擊CD19＋B細胞［6］。另有研究設計了人T細胞表達嵌合自身抗體受體（CAAR），通過B細胞受體（BCR）的特異性來引導T細胞殺傷自身反應性B淋巴細胞，這種策略可以更特異的靶向自身反應性B細胞，避免過度免疫抑制，對于SLE的治療仍處于探索階段［7］。

1.2 抗CD20靶向治療 CD20是一種糖基磷酸化蛋白，僅在前B細胞到記憶性B細胞中表達［8］。臨床上常應用的抗CD20藥物是利妥昔單抗，為第一代嵌合型單克隆抗體。雖然在兩項SLE大型隨機對照試驗（EXPLORER）和（LUNAR）中利妥昔單抗均未能達到主要終點［9－10］，但大量治療SLE的開放性研究報告了其良好的療效。2019年EULAR指南推薦，在嚴重腎臟、血液系統(tǒng)、神經系統(tǒng)受累的重癥患者和難治性SLE中建議應用利妥昔單抗［11］。它的一個主要問題是人抗嵌合抗體（HACA）的產生，會使藥物療效降低并導致后續(xù)治療失效。Ocrelizumab是第二代人源化抗CD20單克隆抗體，與利妥昔單抗相比，其抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用活性更高，且不產生HACA［12］。但在幾項SLE的臨床研究中因嚴重不良事件而提前終止。新一代糖工程完全人源化抗CD20抗體Obinutuzumab（比利妥昔單抗），免疫原性更低，在SLE患者的體外全血實驗中，比利妥昔單抗更能誘導對B細胞的毒性作用［13］。一項關于Obinituzumab聯(lián)合霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎的Ⅱ期臨床隨機對照試驗正在進行中。Ofatumumab是另一種完全人源化的Ⅰ型IgG1單克隆抗CD20抗體，部分病例報道顯示Ofatumumab在不耐受利妥昔單抗的SLE患者中取得了較好的療效［14－15］。

1.3 抗CD22靶向治療 CD22表達于B細胞分化晚期，它作為BCR的抑制共受體，傳遞抑制信號［16］。Epratuzumab是 一種 人源 化IgG單 克 隆 抗體，通過與CD22結合導致B細胞信號傳導減少，活化減弱，抑制B細胞增殖。與利妥昔單抗不同，Epratuzumab僅部分減少B細胞數(shù)量，因此，該藥物不會明顯降低Ig水平而增加感染風險。一項長期安全性和有效性的擴展研究顯示Epratuzumab對SLE治療耐受性良好，可持續(xù)改善疾病活動度，并降低激素劑量［17］。然而，另兩項Ⅲ期臨床研究中Epratuzumab對中至重度SLE患者的治療與安慰劑比較無顯著差異，但對B細胞有特異的免疫調節(jié)作用［16］。

2 針對B細胞相關細胞因子

細胞因子是由不同的免疫細胞分泌，調節(jié)免疫系統(tǒng)中靶細胞的活性和功能。針對特定細胞因子的治療可以間接靶向B細胞。

2.1 靶向B細胞活化因子（BAFF）及其受體BAFF也被稱為B淋巴細胞刺激因子（BLyS），屬于腫瘤壞死因子家族，可以調節(jié)外周血B細胞穩(wěn)態(tài)。它與B細胞上的BAFF受體、跨膜激活劑和親環(huán)素配體相互作用物（TACI）、B細胞成熟抗原（BCMA）結合，在促進B細胞存活、分化和自身免疫中發(fā)揮關鍵作用［18］。特別是在SLE中，研究發(fā)現(xiàn)血清BAFF水平與SLE疾病活動呈正相關［19］。

Belimumab是重組的全人源化的抗BAFF的IgG1單克隆抗體，可以阻止BAFF與受體相互作用，從而抑制B細胞成熟和存活，減少漿細胞的數(shù)目［20］。在對中日韓SLE患者進行的多中心Ⅲ期隨機雙盲對照研究顯示，Belimumab顯著改善了疾病活動性并減少了激素的用量［21］。作為過去60多年來FDA批準的首個、也是目前唯一一個用于治療SLE的生物制劑，一項關于Belimumab安全性的研究顯示，無論在臨床試驗還是實際應用中，Belimumab都證明了其顯著的療效，且長期數(shù)據(jù)顯示了良好的耐受性和安全性［22］。

Blisibimod是一種新型IgG1單克隆抗體，能結合可溶性和膜結合型兩種形式的BAFF。它的獨特四價“蛋白體”結構，對BAFF親和力更高［23］。在一項活動性SLE患者的Ⅲ期隨機對照研究中，Blisibimod在減少激素用量方面與對照組差異有統(tǒng)計學意義，且成功地降低了蛋白尿和自身抗體水平，耐受性良好，雖然未能達到主要終點，但仍顯示出了臨床療效［24］。Atacicept，也稱為TACI－Ig融合蛋白，是利用基因工程技術將含有TACI受體的胞外結構域與人IgG1的Fc結構域結合，通過競爭性結合BAFF，抑制B淋巴細胞激活。一項Ⅱ期臨床研究證實了Atacicept在SLE患者中的長期安全性和良好耐受性［25］。

2.2 針對Ⅰ型干擾素（IFN－Ⅰ） IFN－Ⅰ在SLE發(fā)病過程中起重要作用，尤其是IFN－α，其血清濃度與SLE活動度呈正相關，且與腎臟和中樞神經系統(tǒng)損害有關［26］。IFN－α由B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）產生，可促進B細胞分化和Ig類型轉換，產生致病性自身抗體。阻斷IFN－α信號傳導就可以間接調節(jié)B細胞，減少自身抗體生成。IFN－Ⅰ信號通路是由IFN－Ⅰ受體（IF?NAR）介導的。Anifrolumab是一種完全人源化的IgG1K單克隆抗體，能結合IFNAR，通過阻斷IFN－Ⅰ自擴增環(huán)，抑制促炎細胞因子，有效抑制IFN－Ⅰ依賴的信號傳導，從而抑制漿細胞分化［27］。在一項中至重度SLE的Ⅱ期隨機對照研究中，Ani?frolumab可有效減少口服激素用量，并達到主要終點［28］。在一項多國、多中心的Ⅲ期雙盲隨機對照研究中，SLE患者根據(jù)疾病活動度、IFN刺激基因（ISG）表達水平和口服激素用量進行分層，Ani?frolumab與安慰劑對比有顯著療效，并可持續(xù)減少激素用量，ISG高表達的患者對Anifrolumab治療反應更佳［29］。

3 靶向CD40配體（CD40L）

T細胞表面的CD40L與B細胞上的CD40相互作用，對B細胞的生長、分化、激活至關重要。CD40L廣泛表達于初始和激活的CD4＋T細胞和血小板上。靶向CD40L會影響B(tài)細胞功能。兩種針對CD40L的單克隆抗體Ruplizumab和Toralizumab在SLE研究中均因血栓事件被終止［30］。一種聚乙二醇化的抗CD40LFab片段Dapirolizumab pegol，因其沒有Fc片段，不能結合血小板受體，從而減少了血小板聚集的風險。在針對SLE患者的Ⅰ期試驗中，未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞事件，且報告了良好的療效［31］。Dapirolizumab對中至重度SLE患者的療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，其治療SLE的潛力有待進一步明確。

4 靶向B細胞內的分子靶點

最近，SLE的治療已經進入了一個新的階段，即靶向致病B細胞內的分子。布魯頓酪氨酸激酶（Bruton′s tyrosine kinase，BTK）是B細胞信號通路中的重要組成，在SLE中起多種致病作用，包括促進B細胞分化和產生自身抗體［32］。在一些狼瘡模型中，BTK的小分子抑制劑可以有效降低自身抗體水平并減輕腎臟損傷［33］。因此，BTK抑制劑是一種很有前途的SLE治療藥物。Evobrutinib是一種新型高選擇性的BTK抑制劑，在SLE小鼠模型中，口服Evobrutinib可以減輕疾病的嚴重程度和組織學損傷，有效改善腎臟、皮膚和神經系統(tǒng)癥狀［34］。目前，一項評估該藥治療SLE的有效性及安全性的Ⅱ期臨床試驗正在進行中。

5 小結與展望

SLE為多致病因素導致的高度異質性疾病，器官受累廣泛，不同的個體對生物制劑的反應差異較大。多種靶向B細胞的生物制劑被廣泛研究，但有些藥物的臨床試驗結果并沒有達到預期，目前只有Belimumab被批準用于成人SLE治療。對Anifrolumab的分組研究顯示，ISG表達水平的不同導致臨床療效的差異。因此，根據(jù)臨床表型和免疫分型對SLE患者進行分層和細化，對特定的群體選擇個體化藥物治療，將是SLE未來的發(fā)展方向。另外，CAAR－T細胞療法可以選擇性殺傷自身反應性B細胞，在治療SLE的同時避免過度免疫抑制，也具有很大的潛力。