冠心病抗血小板藥治療研究進(jìn)展

劉鵬，鄂璐莎

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

0 引言

據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》顯示，2018年心血管病患人數(shù)3.30億，冠心病病例僅次于腦卒中達(dá)到1139萬(wàn)例[1]。冠心病屬于慢性病，用藥時(shí)間長(zhǎng)且需聯(lián)合用藥?？寡“逅幬镒鳛槁?lián)合用藥中基礎(chǔ)且重要的藥物，對(duì)冠心病治療的重要性不言而喻。目前臨床常用抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛及替羅非班。本文就冠心病常用抗血小板藥物及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 環(huán)氧化酶抑制藥

阿司匹林作為常用環(huán)氧化酶抑制藥，能不可逆的抑制血小板內(nèi)環(huán)氧化酶-1（COX-1），減少促進(jìn)血小板聚集的血栓烷A2合成，從而抑制血小板的聚集[2]。阿司匹林一直被認(rèn)為是抗血小板治療的基石。首先低劑量的阿司匹林對(duì)于冠心病的一級(jí)預(yù)防一直在發(fā)展。2000年時(shí)國(guó)際指南建議具有冠心病常規(guī)危險(xiǎn)因素的成年人可使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，但2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)與2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和心臟病學(xué)院反對(duì)常規(guī)使用，尤其對(duì)于70歲以上或高出血風(fēng)險(xiǎn)的人群[3-4]?；谏鲜鲎兓溡豁?xiàng)在1998～2018年對(duì)于低劑量阿司匹林作用于心血管事件一級(jí)預(yù)防的研究表明，雖然低劑量阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防仍然普遍，但依舊支持2016年歐洲與2019年美國(guó)相關(guān)指南，此外表明對(duì)沒(méi)有確診的ASCVD或得分低的個(gè)體可停用阿司匹林，而對(duì)于無(wú)明確禁忌證，高/非常高或風(fēng)險(xiǎn)增加的心血管患者可考慮使用[5]。其次針對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防，如急性冠脈綜合征、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention, PCI）術(shù)后等疾病方面，已明確雙聯(lián)抗血小板治療（Daual Antiplatelet Therapy, DAPT）即：小劑量阿司匹林與+替格瑞洛/氯吡格雷為常用藥物，是治療的核心和基石[6]。在行DAPT一段時(shí)間后部分患者經(jīng)出血與缺血評(píng)估后可使用阿司匹林進(jìn)行單藥維持治療。使用期間會(huì)出現(xiàn)阿司匹林不良反應(yīng)，例如消化不良、無(wú)癥狀性潰瘍、胃腸道出血、癥狀性潰瘍[7]及出血風(fēng)險(xiǎn)增加等。因此，在服用阿司匹林期間應(yīng)密切關(guān)注上述不良反應(yīng)發(fā)生。

2 抑制ADP活化血小板藥

當(dāng)前抑制二磷酸腺苷（Adenosine Diphosphate, ADP）活化的藥物主要為作用于ADP受體中P2Y12受體的拮抗藥氯吡格雷，替格瑞洛。其可抑制ADP等活化劑活化血小板，同時(shí)阻斷P2Y12受體表現(xiàn)出放大活化效應(yīng)[8]，抑制血小板的聚集。P2Y12抑制劑已被證明比阿司匹林對(duì)血小板的抑制更有效[9]。

氯吡格雷目前廣泛用于心肌梗死和血栓并發(fā)癥等疾病的二級(jí)預(yù)防[10]。CAPRIE研究顯示，對(duì)于既往有心肌梗死、外周血管疾病等患者的心血管事件方面，氯吡格雷較阿司匹林療效更好且安全性相似[11]。盡管部分氯吡格雷治療患者存在藥物抵抗[12]，同時(shí)CYP2C19功能缺失基因患者主要心血管不良事件顯著增加[13]，但從大量研究所得出的有效性和安全性，尤其是因費(fèi)用導(dǎo)致的藥物依從性方面考慮，氯吡格雷依舊廣泛運(yùn)用[14]。

新一代P2Y12受體抑制劑替格瑞洛，能可逆性地結(jié)合P2Y12受體，具有作用更快、可預(yù)測(cè)性更好、抗血小板作用更強(qiáng)且無(wú)需代謝激活來(lái)發(fā)揮作用的優(yōu)點(diǎn)。替格瑞洛可彌補(bǔ)氯吡格雷有一定耐藥性和受CYP2C19基因型的影響的缺陷[15]。此外，一項(xiàng)針對(duì)2009年至2020年所發(fā)表關(guān)于PCI術(shù)后接受DAPT療法進(jìn)行總結(jié)后指出，替格瑞洛替代氯吡格雷可顯著降低主要心臟不良事件[16]。所以，當(dāng)考慮用P2Y12抑制藥治療時(shí)，替格瑞洛可能是更好的選擇[17]。但替格瑞洛同樣存在不良反應(yīng)，其中呼吸苦難發(fā)生率約14.5%[18]，這也是造成停用的主要原因。當(dāng)發(fā)現(xiàn)此不良反應(yīng)后，在排除其他引起呼吸困難的原因及平衡每種單一藥物副作用和治療優(yōu)勢(shì)后，可選擇氯吡格雷進(jìn)行替代治療[19]。

3 血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）抑制劑可阻止纖維蛋白原、vWF因子、纖維連接蛋白等配體與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，抑制血小板的聚集[20]。常用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥為靜脈使用能可逆對(duì)抗血小板聚集和隨后血栓形成的替羅非班[21]。替羅非班作用呈劑量依賴性，與口服抗血小板藥物相比，其起效快，半衰期短，可迅速撤銷抗血小板作用[22]，此外還可以降低心肌梗死和難治性缺血患者的死亡[23]，改善患者預(yù)后。例如，一項(xiàng)針對(duì)2016年5月至2019年5月收治的124例STEMI入院患者的治療中，最后結(jié)果顯示PCI+替羅非班組在術(shù)后7 d和30 d時(shí)間內(nèi)，LVEF、左心室舒張末徑和降鈣素原（PCT）等指標(biāo)都要好于PCI組，且在隨后12個(gè)月隨訪中替羅非班組主要心血管不良事件發(fā)生率也低于PCI組[24]。但對(duì)于替羅非班在溶栓治療時(shí)間窗外使用的研究還很少[25]，因此對(duì)其臨床運(yùn)用仍需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

目前，隨著冠心病發(fā)病率逐年攀升，病情不斷變化，如合并糖尿病，卒中等其他疾病患者不斷增多，臨床關(guān)于抗血小板藥物選擇和運(yùn)用的研究也有待進(jìn)一步完善。因此，除需要對(duì)目前治療方案如是否可用P2Y12受體拮抗劑單藥治療以代替阿司匹林、是否能縮短DAPT治療時(shí)間等進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究外，還要對(duì)新出現(xiàn)的藥物進(jìn)行探究總結(jié)，如替格瑞洛和替羅非班的臨床運(yùn)用。總之，抗血小板藥物的合理運(yùn)用，將有助于提高患者的及時(shí)救治及預(yù)后情況，對(duì)冠心病的治療起到至關(guān)重要的意義。