基于T淋巴細(xì)胞亞群探析中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展

曹亞坤，張業(yè)清，，蘇克雷，何孔琴，劉興慈

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種反復(fù)發(fā)作、病死率高，可嚴(yán)重危害人類健康的疾病，其主要臨床特征是持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀及氣流受限，常見臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽和/或咳痰。目前在我國(guó)，COPD已成為僅次于缺血性心臟病和卒中的導(dǎo)致人類死亡的原因［1］。最新流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，＞40歲人群COPD患病率高達(dá)13.7%，且近10年有明顯升高趨勢(shì)［2］。研究表明，T淋巴細(xì)胞亞群失衡在氣道炎癥及COPD發(fā)病機(jī)制中具有重要作用［3］，西藥雖能迅速緩解COPD臨床癥狀，但在糾正T淋巴細(xì)胞亞群失衡、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等方面存在局限。COPD在中醫(yī)學(xué)中屬“肺脹”范疇，其病機(jī)多為正虛邪實(shí)，而機(jī)體免疫功能低下與中醫(yī)正氣不足關(guān)系密切，故通過(guò)補(bǔ)充中醫(yī)正氣可明顯改善COPD患者免疫功能［4-10］。筆者基于T淋巴細(xì)胞亞群綜述了中醫(yī)藥治療COPD的研究進(jìn)展，旨在為COPD的診療提供新的思路。

1 T淋巴細(xì)胞亞群簡(jiǎn)述

T淋巴細(xì)胞亞群可通過(guò)分泌細(xì)胞因子及信號(hào)通路間的相互調(diào)節(jié)、相互制約而維持機(jī)體免疫動(dòng)態(tài)平衡，其按照功能不同可分為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cells，Tc）、輔助性T細(xì)胞（T helper cells，Th）及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg），三者之間相互作用，從而維持機(jī)體免疫動(dòng)態(tài)平衡［11］。此外，T淋巴細(xì)胞根據(jù)其表面標(biāo)志物不同主要分為CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞兩大亞群［12］，其中CD4+T淋巴細(xì)胞是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，能夠促進(jìn)B細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞增殖、分化。Th17和Treg是CD4+T淋巴細(xì)胞的兩個(gè)亞群，其在人體免疫和疾病發(fā)展中相互拮抗，從而維持機(jī)體免疫動(dòng)態(tài)平衡［13］。CD8+主要存在于Tc及抑制性T細(xì)胞（suppressor T cell，Ts）表面，其中Tc主要參與抗病毒免疫、抗腫瘤及抗移植排斥反應(yīng)，而Ts可通過(guò)分泌抑制因子而達(dá)到抑制免疫應(yīng)答活化的作用［14］。

2 T淋巴細(xì)胞亞群與COPD的關(guān)系

2.1 T淋巴細(xì)胞亞群在COPD發(fā)病過(guò)程中的作用 眾所周知，炎性因子和免疫功能失調(diào)貫穿COPD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。有研究指出，在COPD發(fā)展過(guò)程中Th1、Th17、Treg等細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)失衡明顯［15］，平滑肌表達(dá)的白介素（interleukin，IL）-17A可通過(guò)趨化中性粒細(xì)胞而導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高、黏液分泌增多及氣道重構(gòu)等，進(jìn)而參與COPD的發(fā)病過(guò)程［16］。DE JONG等［17］研究表明，CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值與COPD患者肺功能和血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E水平呈負(fù)相關(guān)，T淋巴細(xì)胞亞群改變與COPD患者第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1% pred）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）比值有關(guān)。曾文等［18］研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞亞群失衡導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失調(diào)與COPD進(jìn)展密切相關(guān)，COPD患者外周血中T淋巴細(xì)胞更易活化并分泌多種炎性因子。GADGIL等［19］研究表明，T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答與COPD患者疾病嚴(yán)重程度關(guān)系密切。上述研究表明，在COPD發(fā)病過(guò)程中T淋巴細(xì)胞亞群存在免疫缺陷及免疫失衡，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是COPD發(fā)病的重要機(jī)制之一［20］。

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群在COPD發(fā)病過(guò)程中的表現(xiàn) 研究發(fā)現(xiàn)，Th17相關(guān)細(xì)胞因子IL-22、IL-17和IL-23在COPD患者外周血、支氣管上皮及黏膜中呈高表達(dá)，其中IL-17是Th17的主要效應(yīng)因子［21］。Treg可通過(guò)炎性反應(yīng)產(chǎn)生和誘導(dǎo)IL-10、IL-35等抗炎細(xì)胞因子表達(dá)，從而抑制機(jī)體過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)。在COPD發(fā)展過(guò)程中，CD8+T淋巴細(xì)胞可分泌Th1型細(xì)胞因子〔干擾素誘導(dǎo)蛋白10及干擾素γ（interferon gamma，IFN-γ）等〕，進(jìn)而誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達(dá)，造成肺內(nèi)組織結(jié)構(gòu)損傷甚至壞死。同時(shí)，CD8+T淋巴細(xì)胞還能通過(guò)分泌細(xì)胞毒性遞質(zhì)（穿孔素或Fas蛋白）而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。研究表明，約70%的COPD患者外周血中有針對(duì)肺泡上皮細(xì)胞間接免疫反應(yīng)的IgG自身抗體，而該抗體是由CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞產(chǎn)生的，表明CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在COPD的發(fā)病過(guò)程中起重要作用［22］。吳曉玲等［23］提出，在常規(guī)治療COPD急性加重期患者的同時(shí)加用胸腺肽等調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，能達(dá)到減少患者急性發(fā)作次數(shù)、縮短住院時(shí)間及改善患者病情的目的。

近年來(lái)，COPD與免疫功能的關(guān)系已受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。而機(jī)體抵抗力差、反復(fù)呼吸道感染是COPD發(fā)生和發(fā)展的重要因素。在細(xì)胞免疫反應(yīng)中T淋巴細(xì)胞亞群CD8+T淋巴細(xì)胞屬于Ts，其在消除病原體的同時(shí)，當(dāng)免疫應(yīng)答過(guò)度時(shí)會(huì)引起機(jī)體損傷。CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量下降會(huì)導(dǎo)致CD3+T淋巴細(xì)胞數(shù)量下降，這意味著外周血中成熟T淋巴細(xì)胞總數(shù)下降。CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值降低表明機(jī)體免疫功能下降。研究表明，免疫失衡是COPD的主要病理機(jī)制，因此通過(guò)監(jiān)測(cè)COPD患者細(xì)胞因子和細(xì)胞免疫可評(píng)估機(jī)體免疫功能［24］，有助于臨床醫(yī)務(wù)工作者采取有效的輔助治療措施。

3 中醫(yī)學(xué)中免疫功能的簡(jiǎn)述

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，疾病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后與人體的“正氣”關(guān)系密切，主要體現(xiàn)在疾病預(yù)防、抵御外邪、維持機(jī)體內(nèi)在平衡及機(jī)體修復(fù)能力等方面。

十九世紀(jì)李氏所著《免疫類方》中首次提出“免疫”的概念。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，疾病的發(fā)生發(fā)展是正氣與邪氣在體內(nèi)互相抗衡的外在表現(xiàn)，機(jī)體正氣充足則外邪無(wú)法入侵，正氣衰弱外邪侵犯并打破機(jī)體平衡，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。《素問(wèn)·刺激論篇》有云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，表明正氣在疾病發(fā)展中起決定性作用?！靶l(wèi)氣”是“正氣”的組成部分，具有抵御外邪、保護(hù)肌表的作用?！鹅`樞》云：“衛(wèi)氣不營(yíng)，邪氣居之”；“審查衛(wèi)氣，為百病母”，指出衛(wèi)氣的盛衰是機(jī)體發(fā)病的內(nèi)在原因，在機(jī)體發(fā)病過(guò)程中起重要作用［25］?！端貑?wèn)·評(píng)熱病論》有云：“邪之所湊，其氣必虛”，正氣不足導(dǎo)致機(jī)體患病，這是對(duì)發(fā)病機(jī)制的高度概括。當(dāng)邪氣入侵機(jī)體時(shí)，機(jī)體正氣奮力驅(qū)邪外出，當(dāng)正虛無(wú)法抵御外邪時(shí)，邪氣則乘勢(shì)入侵機(jī)體，此時(shí)正氣與邪氣的抗?fàn)庮愃片F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的免疫應(yīng)答反應(yīng)。《醫(yī)旨緒余·宗氣營(yíng)氣衛(wèi)氣》有云：“衛(wèi)氣者，為言護(hù)衛(wèi)周身，溫分肉，肥腠理，不使外邪侵犯也”。肺主行衛(wèi)氣，而衛(wèi)氣必須依賴肺朝百脈及肺氣宣發(fā)肅降，才能有序發(fā)揮其衛(wèi)外的作用。《醫(yī)門法律·明營(yíng)衛(wèi)之法》有言：“營(yíng)衛(wèi)一有偏盛，其患即不可勝言，衛(wèi)偏盛則熱，熱則腠理閉，喘粗，為之俯仰，汗不出，齒干煩冤……”，敘述了衛(wèi)氣偏盛所致的病理表現(xiàn)，并指出衛(wèi)氣與病邪交爭(zhēng)所致的疾病表現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)指出，當(dāng)外界病原微生物入侵機(jī)體后可引起免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致病理性損傷，而T淋巴細(xì)胞亞群主要介導(dǎo)機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，因此中醫(yī)正氣與T淋巴細(xì)胞亞群在理論上具有同一性。人體肺臟與外界環(huán)境相通，一直處于各種感染物質(zhì)、粉塵顆粒及化學(xué)因素的刺激中，肺泡中的吞噬細(xì)胞及溶菌酶能有效清除病原微生物及粉塵顆粒，侵入的異物可依靠呼吸道黏膜上皮細(xì)胞的纖毛運(yùn)動(dòng)而排出體外，這些功能保證肺能吸入自然之清氣［26］。

4 中醫(yī)藥通過(guò)T淋巴細(xì)胞亞群治療COPD的臨床依據(jù)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的深入及檢測(cè)手段的更新，人們逐漸認(rèn)識(shí)到COPD患者T淋巴細(xì)胞亞群介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，故通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群可以達(dá)到改善COPD患者免疫功能的目的。

4.1 中醫(yī)內(nèi)治法 吳嘉東［27］通過(guò)采用薯蕷金膏治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者發(fā)現(xiàn)，治療后CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值優(yōu)于治療前，提示薯蕷金膏能有效改善COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者免疫功能。黃波貞［28］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)肺益陽(yáng)化痰中藥可有效提高COPD穩(wěn)定期患者CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值，降低CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，提示補(bǔ)肺益陽(yáng)化痰中藥具有激活T淋巴細(xì)胞、增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能的作用，這可能是補(bǔ)肺益陽(yáng)化痰中藥治療COPD穩(wěn)定期的機(jī)制之一。李建生等［29］研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)補(bǔ)肺腎三法、氨茶堿均對(duì)COPD大鼠外周血和肺泡灌洗液中T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)具有明顯糾正作用，其中調(diào)補(bǔ)肺腎三法對(duì)免疫功能的改善作用更明顯。洪秀芳等［30］研究發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)顆粒通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群而糾正老年COPD穩(wěn)定期患者免疫系統(tǒng)失衡狀態(tài)，增強(qiáng)老年患者免疫功能，從而延緩病程、提高患者生活質(zhì)量。史捷等［31］研究發(fā)現(xiàn)，清肺化痰逐瘀湯能改善COPD急性加重期患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群，包括提高CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、降低CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕肺部炎性損傷，這可能是清肺化痰逐瘀湯發(fā)揮治療效果的作用機(jī)制之一。全貞雪等［32］研究發(fā)現(xiàn)，采用宣白承氣湯加減方通利大腸或在治肺的基礎(chǔ)上增加通利大腸可影響COPD大鼠外周血T淋巴細(xì)胞亞群分布，降低CD3+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞總數(shù)及CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞與CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞比值，從而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，這可能是COPD“從腸論治”的效應(yīng)機(jī)制之一。林輝文等［33］研究發(fā)現(xiàn)，三臟溫陽(yáng)飲能使COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)值及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值升高，CD8+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低，進(jìn)而改善患者細(xì)胞免疫功能，降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生率。李詩(shī)國(guó)等［34］采用山臘梅葉健脾湯治療COPD急性加重期患者，結(jié)果顯示，治療后采用山臘梅葉健脾湯治療者CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值高于對(duì)照者，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于對(duì)照者，提示山臘梅葉健脾湯能有效改善COPD急性加重期患者免疫功能。常勝等［35］研究發(fā)現(xiàn)，采用麻辛附芪湯聯(lián)合西藥治療后肺腎氣虛兼陽(yáng)虛癥COPD穩(wěn)定期患者CD+T淋巴細(xì)胞百分比、CD+T淋巴細(xì)胞百分比、CD+344/CD8+T淋巴細(xì)胞比值及IgA、IgG、IgM水平均高于治療前，提示麻辛附芪湯聯(lián)合西藥能有效改善肺腎氣虛兼陽(yáng)虛癥COPD穩(wěn)定期患者細(xì)胞免疫功能及體液免疫功能。

COPD的病機(jī)多屬本虛標(biāo)實(shí)，故在中醫(yī)內(nèi)治法中，COPD穩(wěn)定期主要運(yùn)用調(diào)補(bǔ)肺、脾、腎治療原則，急性加重期多采用清肺化痰、活血逐瘀等治法，以改善患者免疫功能及預(yù)后。

4.2 中醫(yī)外治法 COPD多為肺臟虛弱、陰傷氣耗、病及脾腎，治當(dāng)扶正祛邪、補(bǔ)虛止咳。穴位敷貼及穴位注射屬于中醫(yī)外治法，臨床上通過(guò)刺激穴位也可以達(dá)到改善COPD患者免疫功能的目的。馬偉等［36］研究發(fā)現(xiàn)，采用穴位貼敷（以延胡索、白芥子、細(xì)辛及甘遂為主要成分，對(duì)肺俞、大椎、脾俞以及腎俞進(jìn)行穴位貼敷）聯(lián)合穴位注射（黃芪注射液注射足三里穴）后COPD急性加重期患者外周血及肺泡灌洗液中CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值升高，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比降低，進(jìn)而改善機(jī)體免疫功能。孫義田等［37］采用肺腎雙補(bǔ)膏聯(lián)合三伏貼治療肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期患者，結(jié)果顯示，治療后患者IL-8水平及CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于治療前，CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值升高，提示肺腎雙補(bǔ)膏聯(lián)合三伏貼能有效改善肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期患者免疫功能。

4.3 其他 COPD患者的中醫(yī)治療方法不可拘泥于單純的中醫(yī)內(nèi)治及外治法，通過(guò)正確的呼吸功能鍛煉及穴位貼敷法也可以改善患者免疫功能，提高患者生活質(zhì)量。賀晉芳［38］研究發(fā)現(xiàn)，采用“六字訣”呼吸法治療后COPD穩(wěn)定期患者CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值明顯升高，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比明顯下降，提示“六字訣”呼吸法可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th及降低Tc而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。陳偉云等［39］研究發(fā)現(xiàn)，采用金匱腎氣丸聯(lián)合穴位貼敷治療后腎陽(yáng)虛型COPD穩(wěn)定期患者CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值明顯升高，治療效果確切。

5 小結(jié)

綜上所述，免疫功能異常是導(dǎo)致COPD患者病情加重及預(yù)后不良的主要原因之一，而T淋巴細(xì)胞亞群是機(jī)體免疫功能發(fā)揮作用的主要載體。常規(guī)西藥治療聯(lián)合中醫(yī)藥能有效調(diào)節(jié)COPD患者T淋巴細(xì)胞亞群平衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善患者預(yù)后。目前，T淋巴細(xì)胞亞群與COPD之間的關(guān)系越來(lái)越受到人們的重視，尤其是T淋巴細(xì)胞亞群失衡在COPD發(fā)病機(jī)制中的作用，但目前尚未完全闡明，仍有待臨床及科研工作者進(jìn)一步探究。此外，中醫(yī)藥在改善COPD患者臨床癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥及改善預(yù)后等方面具有相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)，但其作用機(jī)制尚不明確?！端貑?wèn)·痹論》云“衛(wèi)者....故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于腹膜”?！靶l(wèi)氣”是人體衛(wèi)外功能的第一道屏障，是機(jī)體免疫功能的重要組成部分，其行于脈外，遍布周身，充于臟腑，盛于肌膚，以固肌表，以護(hù)百骸，具有極其重要的抗邪作用。未來(lái)仍需繼續(xù)探索“正氣”衛(wèi)外功能作用于COPD患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的相關(guān)機(jī)制，為中西醫(yī)結(jié)合治療COPD提供新思路、新方案。

作者貢獻(xiàn)：曹亞坤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；張業(yè)清進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；何孔琴進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；劉興慈進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；蘇克雷進(jìn)行論文及英文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。