SGLT2抑制劑在心衰領域應用價值評價

劉春影，張大慶

0 引言

心力衰竭(Heart failure,HF)是各種心臟結(jié)構或功能性疾病導致心室充盈和(或)射血能力受損，心排血量不能滿足機體組織代謝需要，以呼吸困難、體力活動受限和體液潴留為特征的綜合征，是所有心血管疾病終末期的臨床表現(xiàn)。歐美發(fā)達國家流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在成年人群心力衰竭的患病率約為1%～2%，在年齡大于70歲的人群中，患病率可達到10%以上[1]。我國流行病學調(diào)查顯示，成人慢性心衰的患病率為1.61%，占心血管住院死亡率的 40%，高于總體心血管疾病死亡率，且約50%的心衰患者在確診之后5 年內(nèi)死亡，與惡性腫瘤的死亡率相當[2]。在心衰的諸多危險因素中，糖尿病占主要地位，全球2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者人數(shù)已增至3.87億，預測至2035 年將超過5.92億[3]。與未患糖尿病的患者相比，2 型糖尿病患者的心血管疾病死亡風險增加了2～3倍[4]。一項納入57項研究共計4 549 481例T2DM患者的薈萃分析顯示，T2DM患者的HF患病率高達為14.9%[5]。既往研究顯示，部分降糖藥物與心衰風險增加有關，包括噻唑烷二酮、二肽基肽酶4抑制劑和磺脲類。最新研究顯示，新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)可將高危T2DM患者的心衰事件發(fā)生率降低23%。SGLT2i于2015年先后在美國和歐盟通過上市審批，于2017年進入中國市場，美國和歐洲糖尿病研究協(xié)會建議具有臨床心血管疾病的患者，可使用具有心血管益處的SGLT2i。EMPA-REG OUTCOME大型臨床研究已表明，依帕格列凈顯著降低了38%心血管原因的死亡率，32%的全因死亡率和35%心力衰竭住院率。目前各國心衰治療最新指南和共識推薦SGLT2i可作為慢性心衰的一線治療藥物。本文系統(tǒng)闡述SGLT2i在心衰領域的研究和臨床應用進展，為臨床醫(yī)生正確看待和使用SGLT2i提供參考。

1 SGLT2i概述

腎臟是調(diào)節(jié)血糖的重要器官，體外攝取和體內(nèi)生成的葡萄糖均由腎臟濾過。正常人每天經(jīng)腎臟濾出的葡萄糖為160～180 g，而細胞膜不能滲透葡萄糖，需要通過能夠易化擴散的載體或特定的膜轉(zhuǎn)運蛋白才能攝取。因此，腎小管對葡萄糖的再吸收需與鈉耦合，經(jīng)腎小球濾過的葡萄糖主要通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運血糖蛋白(Sodium-glucose cotransporters,SGLTs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運體(Glucose transporters,GLUTs)在近端腎小管進行重吸收。在SGLT家族中，SGLT1和SGLT2均可在腎臟中表達，SGLT1亦可在腸和心臟中檢測到[6]。其中SGLT2是一種高容量性、低親和力葡萄糖載體，特定表達于腎小管S1段，對大約 90%進入腎小管的葡萄糖進行重吸收，重吸收的葡萄糖，再通過 GLUT-2吸收進入血液循環(huán)。SGLT1則是一種低容量性、高親和力的葡萄糖載體，在腎小管近端對未被SGLT2 重吸收的葡萄糖進行重吸收，通過GLUT-1吸收進入血液循環(huán)[7]。在T2DM患者中，當血糖濃度超過腎糖閾(200 mg/dl)時，便可以在尿液中檢測到葡萄糖。SGLT2i通過抑制SGLT2,減少近端小管對葡萄糖的重吸收來增加尿中葡萄糖的排泄而達到控制血糖的目的。同時，SGLT2i已被證明可通過改善胰島B細胞功能和胰島素敏感性來增強DPP-4抑制劑的作用[8]。目前上市的SGLT2i藥物主要有達格列凈(Dapagliflozin)、坎格列凈(Canagliflozin)、恩格列凈(Empagliflozin)。SGLT2i作為一種新型降糖藥，與目前市場上的許多降糖藥相比，其不依賴內(nèi)源性胰島素，很少發(fā)生低血糖風險。臨床研究證實，SGLT2i 對廣泛的T2DM受試者具有明確的心腎保護效應，可有效地降低糖尿病和非糖尿病患者心衰事件。

2 SGLT2i在心衰領域的臨床證據(jù)

在SGLT2i上市前，研究者在糖尿病合并心血管疾病或其高危人群中均進行了大規(guī)模的臨床研究，并為這些患者帶來了較為顯著的主要心血管終點事件的臨床獲益?？ǜ窳袃粜难茉u估研究(CANVAS)對10 142例心血管疾病合并T2DM患者進行了大型臨床隨機對照試驗，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，卡格列凈使主要復合終點事件的發(fā)生風險降低14%，心力衰竭患者住院率降低33%，明顯改善心力衰竭患者的預后，提高了生活質(zhì)量[9]。Kambara等[10]對31例T2DM合并急性心力衰竭患者進行試驗，將其分為常規(guī)組和SGLT2i組(依帕列凈或卡格列凈)，發(fā)現(xiàn)急性心力衰竭發(fā)作后及早開始SGLT2i治療，可使利尿劑劑量減少1/3。CANDLE試驗將245例日本老年糖尿病伴LVEF<50%的HF患者隨機分為卡格列凈組和格列美脲組，經(jīng)過24周的隨訪觀察，卡格列凈組患者的NT-proBNP水平較格列美脲組降低≥20%[11]。

近年來，SGLT2i在非糖尿病心衰的證據(jù)在不斷積累。DAPA-HF試驗納入了4 744例伴或不伴有T2DM的EF≤40%的心衰患者，與對照組相比，達格列凈治療組(10 mg，qd)經(jīng)過18.2個月的隨訪，其主要終點指標(因心血管死亡或心力衰竭加重導致的復合死亡)降低了26%，心衰惡化降低了30%、CV死亡率降低18%。研究表明，伴或不伴有糖尿病的心衰患者的臨床獲益程度相同[非糖尿病患者：HR=0.73(95%CI：0.60～0.88)，糖尿病患者：HR=0.75(95%CI：0.60～0.90)][12]?？梢?，達格列凈顯著降低了非糖尿病HFrEF患者的風險。

綜上所述，SGLT2i在伴或不伴T2DM心衰患者的臨床應用均取得臨床獲益。在心衰急性期、老年患者以及非糖尿病心衰人群的證據(jù)亦在不斷累積。

3 SGLT2i降低心衰風險的可能機制

3.1 血糖與心力衰竭的關系 目前研究顯示，高血糖可上調(diào)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotesin-aldosterone system,RAAS)，增加氧化應激，促進晚期糖基化終產(chǎn)物的聚集，并引起間質(zhì)纖維化。高血糖癥還具有心肌脂毒性，引起線粒體功能障礙，其與底物代謝異常和鈣處理受損有關。此外，高糖本身增加心肌耗氧量，加重心肌缺血，降低心肌收縮力，促進心室重構，使左室舒張功能降低，從而加重心衰。Joubert等[13]構建了一種seipin基因敲除、引發(fā)脂肪營養(yǎng)不良的高糖代謝型心肌病模型(SKO小鼠)，發(fā)現(xiàn)14周的SKO小鼠表現(xiàn)出肥厚性心肌病、舒張功能障礙、QT間期延長的癥狀，提示高糖毒性本身會引起心臟功能障礙。流行病學證據(jù)表明，糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin A1c,HbA1c)與心衰的風險有關。一項包含了大約5萬例T2DM患者的隊列研究顯示,HbA1c每增加1%,心衰風險增加8%[14]。此外，一項研究納入8 683例T2DM患者的研究表明，HbA1c的變異性與心衰的發(fā)生有關，HbA1c的變異性越小，對心衰越有保護作用；HbA1c波動大可能增加心肌細胞凋亡和氧化應激反應，從而導致糖尿病患者發(fā)生心衰[15]。因此，嚴格控制血糖對降低心血管事件的風險非常重要，但一旦發(fā)生低血糖則會誘發(fā)不良心血管事件，因此，降糖的安全性至關重要。在慢性高血糖癥中，SGLT2受體的活性增加，從而導致葡萄糖和鈉的吸收增強。SGLT2i在高糖狀態(tài)下可以發(fā)揮顯著降糖作用；相反，在較低的葡萄糖濃度下，SGTL2受體活性被下調(diào)，SGLT2i的降糖作用減弱，可最大程度地降低低血糖風險。因此，SGLT2i在降糖方面的安全性良好[16]。

3.2 SGLT2i獨特的滲透性利尿作用 SGLT2i可對近端腎小管濾出葡萄糖的重吸收進行抑制。未被重吸收的葡萄糖可沿腎小管輸送到遠端小管，遠端小管的葡萄糖濃度和滲透壓均升高，從而產(chǎn)生滲透性利尿，進而導致水的重吸收減少、減輕體液潴留。SGLT2i的滲透性利尿機制不同于其他利尿劑(噻嗪類利尿劑、袢利尿劑或保鉀利尿劑)，SGLT2i選擇性地從組織間隙而不是血管內(nèi)腔中清除液體，從而產(chǎn)生更多的無電解質(zhì)水清除并改善器官灌注，對血容量影響較少[17]。而傳統(tǒng)利尿劑多是通過直接減少Na+重吸收而起作用，水被動地跟隨。相反，SGLT2i是通過滲透性利尿、減少水的重吸收，間接地使Na+的重吸收減少。因此，與傳統(tǒng)利尿藥相比，SGLT2i有望產(chǎn)生更大的自由水清除率。

在心衰治療的過程中，傳統(tǒng)的袢利尿劑，降低血漿容量、直接拮抗氯化鈉進入致密斑，增加RAAS和交感神經(jīng)活性，SGLT2i抑制了氯化鈉的近端轉(zhuǎn)運，增加了氯化鈉的遞送，從而使致密斑區(qū)域的鈉水平升高，可抵消血漿量降低對RAAS系統(tǒng)的激活。Hallow等[18]研究已證實，與布美他尼相比，達格列凈產(chǎn)生的水排泄量顯著高于Na+排泄量，布美他尼組的血漿腎素活性增加，而達格列凈治療組并無變化。已有研究證實，SGLT2i的使用可減少心衰患者的呋塞米劑量，而不會引起尿酸升高的負面影響[19]；SGLT2i聯(lián)合呋塞米應用時，利尿作用增強[20]。越來越多的數(shù)據(jù)表明，高尿酸血癥與T2DM患者的心血管疾病患病風險增加密切相關。尿酸經(jīng)腎小球濾過后，通過URAT1和GLUT9重新吸收，并通過ABCG2(ATP結(jié)合盒亞家族G成員2)、OAT1(有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1)和OAT3(有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3)分泌[21]。

目前的證據(jù)表明，SGLT2i可增加近端小管中葡萄糖的濃度，葡萄糖與尿酸鹽競爭性利用URAT1/GLUT9b，最終降低了尿酸鹽的重吸收。同時，也有研究表明，依帕列凈可促進CREB的磷酸化，并通過促進CREB與ABCG2啟動子的結(jié)合來誘導轉(zhuǎn)錄，從而進一步激活ABCG2，進而促進尿酸的排泄[22]。Davies等[23]對2 313例T2DM伴高尿酸血癥(血清尿酸水平≥475 μmol/L)患者進行了為期26 周的研究，結(jié)果顯示，相對于安慰劑組，卡格列凈(100 mg/d或300 mg/d)顯著降低血尿酸水平(13%或7 mg/L)。

3.3 SGLT2i改善心肌能量代謝 心臟是高耗能器官，人的心臟每天平均產(chǎn)生和消耗6 kg ATP，這是其自身重量的15倍多，糖和脂肪是主要的供能物質(zhì)。在心衰的慢性病理生理情況下，心臟會改變對燃料利用的偏好。在糖尿病患者中，由于線粒體對葡萄糖的攝取和利用障礙，導致葡萄糖的利用率降低，糖尿病患者心肌細胞由葡萄糖的氧化供能轉(zhuǎn)化為脂肪酸和酮體的氧化供能。心臟代謝組學特征表明，在心衰小鼠模型中酮體氧化增加，蛋白質(zhì)組學研究也表明，衰竭心臟中D-β-羥基丁酸脫氫酶(BDH1)的水平升高[24]。BDH1是一種線粒體酶，可催化3-羥基丁酸酯(主要在肝臟中合成的酮體)氧化的第一步。此外，心力衰竭晚期患者心臟中編碼SCOT(βOHB和乙酰乙酸的心肌氧化限速酶)基因的表達顯著增加，從而導致心肌酮體利用增加。因此，酮體可能是心衰細胞線粒體的替代燃料。有研究證實，長期輸注β-羥基丁酸已酯可改善犬心衰模型的心臟收縮功能和病理性重塑[25]。SGLT2i可通過腎臟持續(xù)減少葡萄糖，改善心肌胰島素敏感性和葡萄糖利用，改善脂肪分解，使心肌代謝更多地利用脂肪酸和酮體；也可直接降低心肌中的三酰甘油蓄積，使酮體心臟保護占優(yōu)勢，通過改善心肌代謝發(fā)揮心血管保護作用。對非糖尿病豬的左前降支動脈近端行2 h球囊閉塞誘發(fā)心衰，觀察到依帕列凈顯著改善左室重構，包括降低左室重量、左室內(nèi)徑以及左室球形度，增強了左室收縮功能，這可能與依帕列凈將心肌燃料代謝從低產(chǎn)能量的葡萄糖代謝向脂肪酸和支鏈氨基酸的轉(zhuǎn)變、改善心肌能量的產(chǎn)生有關[26]?？梢?，SGLT2i可改善心衰心肌能量代謝，增加酮體的生成和利用，從而延緩心衰的進程。

3.4 SGLT2i改善心肌重構的作用 糖尿病患者的心臟表現(xiàn)首先為舒張功能障礙，大部分將逐漸發(fā)展為射血分數(shù)保留的心衰(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)，終末期會進展為射血分數(shù)降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)。在人類心臟成纖維細胞中進行的體外研究表明，依帕格列凈可減輕細胞外基質(zhì)重塑并抑制纖維化標志物的表達[27]。有研究表明，達帕格列凈可降低遺傳性糖尿病小鼠的心肌膠原1和膠原3 mRNA水平以及纖維化百分比[28]。在患有糖尿病小鼠中使用達格列凈進行降糖治療，改善了E/A比值，減少了等容舒張時間和減速時間，并使舒張末期壁厚以及射血分數(shù)正?；痆29]，表明達格列凈可改善心室重構。達格列凈在心臟高壓力負荷的小鼠模型中也具有心臟保護作用，可改善心臟的收縮功能并抑制心肌纖維化和心肌細胞凋亡[30]。此外，在HFpEF的糖尿病大鼠模型中，應用依帕格列凈減少了左室重量，并改善了舒張功能。另一種高血壓性大鼠心力衰竭模型也顯示，給予恩帕格列凈治療12周，可改善心房和心室重構，減輕心臟纖維化，并使心力衰竭基因表達正常。最近在對接受心臟磁共振成像檢查的152例T2DM合并冠心病患者的6個月隨訪中，與安慰劑相比，依帕格列凈可使左室重量顯著降低[31]。氧化應激在心臟肥大和重塑的機制中起重要作用。已有研究表明，SGLT2i可通過降低心臟氧化應激而起抗氧化劑的作用，在遺傳性糖尿病小鼠模型中，恩帕格列凈治療10周可降低心臟和主動脈超氧化物水平。在糖尿病性心肌病大鼠的主動脈組織中，依帕格列凈高劑量[30 mg/(kg·d)]治療可顯著降低AGEs和RAGEs水平，而低劑量[10 mg/(kg·d)]治療組則無變化[32]。因此，需要大劑量的依帕格列凈治療以減少氧化應激。

3.5 SGLT2i對鈉氫交換的抑制 心肌細胞內(nèi)Na+和Ca2+濃度升高和線粒體Ca2+濃度降低是心力衰竭和心血管疾病死亡的驅(qū)動因素。此外，Na+/H+交換子(NHE1)活性的增加是心肌細胞損傷、HF及CV死亡的早期標志。已有研究表明，衰竭的心肌上調(diào)Na+/H+交換子[33]。盡管心臟中沒有SGLT2表達，SGLT2i可直接抑制NHE，降低心肌細胞內(nèi)Na+和Ca2+濃度，從而產(chǎn)生心臟保護效應。對大鼠和兔心室肌細胞的研究表明，依帕列凈可通過抑制NHE來降低心肌細胞質(zhì)Na+[34]。Wang等[35]研究顯示，高血糖刺激內(nèi)皮細胞中NHE的活化導致細胞內(nèi)Ca2+的增加和內(nèi)皮一氧化氮合酶水平的降低，影響主動脈環(huán)的松弛功能，而抑制Na+/H+交換蛋白則消除了這些作用。此外，Liu等[36]研究表明，高Na+濃度可能通過線粒體Na+/Ca2+交換劑(NCX)外排產(chǎn)生低Ca2+濃度。綜上所述，SGLT-2i可通過抑制心肌NHE和線粒體NCX活性，從而使線粒體Ca2+水平升高，細胞質(zhì)Na+、Ca2+水平降低，進而起到保護心臟的作用。

另外，心衰患者的腎臟近端小管上皮細胞中NHE3上調(diào)，以介導鈉的再攝取，并可能對利尿劑和內(nèi)源性利鈉肽產(chǎn)生抗性[37-38]。已有研究證實，SGLT2i不僅可抑制心肌細胞上的NHE1，而且可阻斷腎臟近端小管上皮細胞中NHE3的活性，促進尿鈉排泄，恢復對利尿劑的敏感性，這可能是SGLT2i 降低HF風險的又一機制[39]。

4 SGLT2i臨床應用建議

基于SGLT2i在T2DM及心衰的領域中已取得顯著臨床獲益的臨床證據(jù)，2019年5月公布的歐洲心臟病學會(ESC)心力衰竭共識中指出，在T2DM及具有明確心血管疾病高風險患者中，應該考慮使用卡格列凈和達格列凈以預防和延緩心力衰竭發(fā)生和降低心力衰竭的住院率[40]。2020年加拿大心臟病學(CCS)心衰指南[41]提出以下新的建議：①將SGLT2i用于LVEF≤40%且伴或不伴有T2DM的心衰患者，以改善癥狀和生活質(zhì)量并降低住院和心血管死亡的風險；②將SGLT2i用于年齡大于30歲且伴有大量白蛋白尿的T2DM患者，以降低心衰住院和腎臟疾病進展的風險；③將SGLT2i用于治療T2DM和動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者，以減少心衰住院和死亡的風險。雖然目前糖尿病指南和心衰專家共識對T2DM合并心血管疾病或高危人群及心衰患者使用SGLT2i進行了推薦，但SGLT2i在心衰患者中的使用經(jīng)驗依然有限。

4.1 有關藥物的啟用時機 目前循證研究顯示，SGLT2i聯(lián)合RASI或ARNIs、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可改善HFrEF的預后，且DAPA心衰研究以及急性心衰研究均顯示院內(nèi)早期啟用SGLT2i可給心衰患者帶來臨床獲益。

4.2 ARNI或SGLT2i的使用順序 目前國內(nèi)國際指南均推薦ARNI沙庫巴曲/纈沙坦在HFrEF為I類適應證，應該優(yōu)先使用ARNI；考慮到ARNI與SGLT2i 無已知的藥物之間相互作用、不同的作用機制及亞組間異質(zhì)性，二者聯(lián)合使用是安全的，因此，臨床實踐中鼓勵同時使用這兩類藥物。

4.3 SGLT2i類效應問題 雖然不同的SGLT2i 對SGLT2、SGLT1受體的親和力不同，但臨床研究顯示，SGLT2i預防心衰事件方面并無明顯差異，因此，不同的SGLT2i在治療心衰的獲益中是一致的。

4.4 SGLT2i在心衰患者中的劑量 依據(jù)臨床研究的數(shù)據(jù)和專家推薦，對SGLT2i在治療心衰患者實際應用中的劑量進行匯總，達格列凈：目前可用劑量范圍是5～10 mg，qd，在已完成的心衰結(jié)果實驗中所選用的劑量為10 mg；恩格列凈：目前可用劑量范圍為10～25 mg/d，在已完成的心衰結(jié)果實驗中所選用的劑量為10 mg；卡格列凈：可用劑量為100、300 mg，qd；埃格列凈：可用劑量為5 mg、15 mg，qd。目前尚缺乏有關卡格列凈和埃格列凈在心衰研究中的劑量評估。雖然較高劑量的SGLT2i在T2DM中可產(chǎn)生更大的降糖作用，但DAPA-HF和其他大型心衰試驗采用了較低的固定劑量。因此，針對非糖尿病的心衰患者，在實踐中建議應用心衰研究中使用的固定劑量。

4.5 SGLT2i安全性問題 目前研究顯示，這些藥物耐受性良好，且其臨床試驗中的不良反應如生殖器真菌感染、糖尿病酮癥酸中毒或低血糖的風險可通過適當調(diào)整其他降糖藥物來減少。對SGLT2i在實際應用過程中的問題進行總結(jié)：①1型糖尿病患者禁用SGLT2i。②生殖器霉菌感染是這類藥物最常見的不良反應。針對生殖器霉菌感染可以使用抗真菌藥物治療，不需要停止SGLT2i的治療。③SGLT2i可能導致eGFR暫時性下降約15%，通常在1～3個月內(nèi)恢復。SGLT2i可能與急性腎損傷有關，有風險的人群應加強監(jiān)測。另外，在eGFR水平<30 ml/(min·1.73m2)時，此類藥物的療效和安全性尚未得到證實。④低血糖風險：在無合并使用胰島素和/或胰島素促泌劑的情況下，SGLT2i不會引起低血糖癥。因此，在使用SGLT2i的同時，需要調(diào)整其他降糖藥物以預防低血糖發(fā)生。⑤SGLT2i可能與糖尿病性酮癥酸中毒的發(fā)生有關，其發(fā)生率為0.1%，患者可能有一些非特異性癥狀，包括呼吸急促、惡心、嘔吐、腹痛、精神錯亂、厭食、口渴和嗜睡，可能是SGLT2i與正常的陰離子間隙酸中毒有關，可通過血酮來檢測。⑥SGLT2i與ARNI、利尿劑聯(lián)合使用時應謹慎，因為它們同時具有促進利尿的作用。

5 總結(jié)與展望

SGLT2i是一種通過增加尿糖排泄而發(fā)揮降糖作用的新型降糖藥物。目前研究顯示，SGLT2i可通過獨特的滲透性利尿作用來改善心衰的血流動力學和緩解心衰癥狀，通過改善心肌細胞能量代謝、抑制鈉氫交換、改善心室重構，改善糖尿病合并心血管疾病及其高危人群預后。SGLT2i不僅可安全降低糖尿病患者的血糖，在T2DM合并心衰患者，以及非糖尿病心衰患者的臨床研究均觀察到了SGLT2i可帶來心血管終點顯著臨床獲益，且具有較好的安全性，并逐漸受到國內(nèi)國際心衰指南和共識的推薦。目前，SGLT2i進入臨床時間較短，且缺乏不同類型心衰患者的療效和安全性、耐受性的探索，未來真實世界和大型臨床研究將為臨床醫(yī)生提供更多證據(jù)和參考。