Syt-7—惡性腫瘤治療的新靶點

陳蔓， 吳雙， 郭術(shù)楠， 汪庚明

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科， 安徽 蚌埠233000）

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)2018 年的估計， 全球每年癌癥新發(fā)病例約1 808 萬， 死亡約955 萬， 惡性腫瘤成為人類死亡的主要原因之一［1］， 且各種惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢［2］。 目前惡性腫瘤的治療主要為手術(shù)切除、 放化療、 免疫治療和靶向治療等， 但治療效果依然不盡人意， 因此尋找新的治療手段成為我們亟待解決的問題。 近年來， 與癌癥相關(guān)基因的研究成為熱點［3-4］。 研究發(fā)現(xiàn)突觸結(jié)合蛋白7 （突觸素7，Synaptotagmin 7， Syt-7） 與惡性腫瘤有關(guān)， 通過下調(diào)Syt-7 可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡， 加快細(xì)胞的衰老， 從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。 本文就Syt-7 與惡性腫瘤的關(guān)系做一綜述。

1 突觸結(jié)合蛋白 （突觸素， Synaptotagmins，Syts）

Syts 是一類在突觸小泡和嗜鉻細(xì)胞顆粒中豐富的膜內(nèi)在蛋白質(zhì)［5］。 在哺乳動物細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)16種亞型， 它們分布廣泛且功能復(fù)雜［6］。 Li 等［7］報道Syt-1 可能是啟動突觸胞吐的關(guān)鍵。 Cupertino等［8］發(fā)現(xiàn)注意缺陷多動障礙的精神性疾病與Syt-1有關(guān)。 Jia 等［9］研究發(fā)現(xiàn)Syt-4 可能與黑色素瘤的生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)。 Kanda 等［10］發(fā)現(xiàn)Syt-7可能與胃癌的侵襲、 轉(zhuǎn)移有關(guān)。 Zhang 等［11］發(fā)現(xiàn)Syt-13 是在肺腺癌的發(fā)生發(fā)展中是發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵基因。 Sheng 等［12］發(fā)現(xiàn)， Syt-14 基因可能與膠質(zhì)瘤有關(guān)。 Syt-7 作為Syt 家族中的成員， 分布極廣，在小腸、 腎、 胰腺、 心臟、 肺、 脾等組織中均有所表達(dá)［13-15］。 有研究發(fā)現(xiàn)Syt-7 與非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer， NSCLC）、 結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）、 骨肉瘤、 腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤有關(guān)。

2 Syt-7 的生物學(xué)特征

Syt-7 基因包含11.4 萬個堿基， 位于11 號染色體長臂1 區(qū)， 主要分為3 種亞型： Syt-7-α、Syt-7-β、 Syt-7-δ， 其中Syt-7-α 是Syt-7 的主要形式［16-17］。 有研究證實Syt-7 能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞分化， 在胺的生物合成以及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和囊泡運輸中也發(fā)揮作用［18］。 Syt-7 同時也參與溶酶體介導(dǎo)的修復(fù)機(jī)制并誘導(dǎo)凋亡［19］。

3 Syt-7 與腫瘤

3.1 NSCLC 每年因肺癌死亡的160 萬人中， 有85%為NSCLC［20-21］， 5 年生存率不及18%［22］。 Liu等［23］利用免疫組織化學(xué)法（Immunohistochemical staining， IHC） 檢測154 例NSCLC 患者的癌組織和136 例接受肺切除術(shù)的NSCLC 患者的癌旁組織的Syt-7 含量， 結(jié)果顯示NSCLC 癌組織中的Syt-7蛋白含量顯著高于鄰近的正常肺組織， 且癌組織中Syt-7 的蛋白水平與扭曲相關(guān)蛋白1 （TWIST1）呈正相關(guān)； 研究者又通過裸鼠移植瘤實驗?zāi)Ｐ妥C實， Syt-7 通過促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)而促進(jìn)NSCLC 細(xì)胞的增殖、 侵襲和轉(zhuǎn)移， 因此下調(diào)Syt-7的表達(dá)可以抑制肺癌細(xì)胞的生長。 該研究同時也利用基因芯片和高內(nèi)涵篩選 （High - Content Screening， HCS） 方法證實了Syt-7 是TWIST1 的重要下游基因。 這項研究顯示Syt-7 的高表達(dá)與NSCLC 患者的不良預(yù)后有關(guān)， Syt - 7 可能是NSCLC 患者的獨立預(yù)后指標(biāo)， 表明Syt-7 是一種新型致癌基因； 此外， 從基因表達(dá)譜分析（Gene Expression Profiling Interactive Analysis， GEPIA）的數(shù)據(jù)， 也發(fā)現(xiàn)Syt-7 蛋白水平在肺癌患者的腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。 Fei 等［24］通過對選取的肺癌細(xì)胞株、 肺癌組織及癌旁組織， 利用IHC 和Western blot 等方法， 也發(fā)現(xiàn)Syt-7 在肺癌中的致瘤作用；且發(fā)現(xiàn)若下調(diào)Syt-7， 可以使P16、 P21 和P53 基因正常表達(dá)， 從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡， 以達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞生長的目的。 由此可知， Syt-7有望成為NSCLC 未來治療的新靶點。

3.2 CRC CRC 是較為難治的惡性腫瘤之一。 有研究顯示Syt-7 與CRC 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［25］。該研究檢測了83 對正常結(jié)直腸組織（距離癌灶20 mm 處取樣） 和CRC 組織的Syt-7 的表達(dá)水平，并分析了Syt-7 表達(dá)水平與病理特征的相關(guān)性， 發(fā)現(xiàn)CRC 組織中Syt-7 的含量較正常組織高， 且與CRC 的病理分期呈正相關(guān)， 即分期越高， Syt-7 表達(dá)越高； 該基因在CRC 組織中的過表達(dá)率為78%， 平均過表達(dá)量為正常結(jié)直腸組織的3.01 倍；利用Syt-7-小干擾RNA （shRNA） 檢測了Syt-7在人類大腸癌細(xì)胞系中的作用， 發(fā)現(xiàn)敲低Syt-7 可以抑制癌細(xì)胞的增殖和克隆形成能力。 另外， 研究者發(fā)現(xiàn)Syt-7 高表達(dá)可通過PLK1-CHEK2 通路促進(jìn)CRC 的增殖和遷移［26］。 Bennett 等［27］研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老， 進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡， 而Fei 等［24］研究發(fā)現(xiàn)Syt-7 可以促進(jìn)癌細(xì)胞的生長和集落形成，并抑制其衰老。 因此， Syt-7 也可能成為CRC 新的治療靶點。

3.3 骨肉瘤 骨肉瘤是一種最常見的骨原發(fā)性惡性腫瘤， 起源于未分化的骨纖維組織。 該腫瘤具有極高的侵襲性、 轉(zhuǎn)移率和死亡率， 患者的預(yù)后差［28］。 手術(shù)仍是骨肉瘤的首選治療方式， 同時運用新輔助化療和放療， 但轉(zhuǎn)移患者的5 年生存率仍然只有30%［29］。 Wu 等［30］利用IHC 檢測40 對人骨肉瘤組織和癌旁組織中Syt-7 的表達(dá)水平， 結(jié)果顯示， Syt-7 在骨肉瘤組織中的表達(dá)水平較癌旁組織升高， 且與骨肉瘤的病理特征呈正相關(guān)。 因此， Syt-7 可能作為骨肉瘤新的診斷和治療靶點。在骨肉瘤中Syt-7 可能也是通過抑制細(xì)胞凋亡， 來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。

3.4 腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤 腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤是一種源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的人類最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，高級別膠質(zhì)瘤具有較高的惡性度、 預(yù)后差、 進(jìn)展較快［31-32］。 Xiao 等［33］探究了Syt-7 在膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的表達(dá)情況， 研究顯示， 通過Syt-7 的下調(diào)促進(jìn)細(xì)胞凋亡來抑制膠質(zhì)細(xì)胞瘤的生長。 因此， Syt-7也很有可能成為腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤潛在的治療新靶點。

3.5 其他腫瘤 有研究表明， Syt-7 在其他惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能也發(fā)揮類似作用。 Jin 等［34］通過實時定量聚合酶鏈反應(yīng)分析了Syt-7 在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC） 和正常肝細(xì)胞中的表達(dá)水平， 發(fā)現(xiàn)Syt-7 在HCC 中高表達(dá)，Syt-7 基因敲除可通過增加相關(guān)基因的磷酸化從而抑制HCC 腫瘤細(xì)胞增殖， 誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯。 還有研究表明Syt-7 與胃癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移的形成有關(guān)［10］。

綜上所述， Syt-7 不僅在NSCLC、 CRC、 骨肉瘤中發(fā)揮重要作用， 在前列腺癌、 HCC、 胃癌細(xì)胞的肝臟轉(zhuǎn)移等方面也發(fā)揮關(guān)鍵作用。 因此，Syt-7可能成為惡性腫瘤治療的新靶點。