Irisin及IMD在原發(fā)性高血壓中的研究進(jìn)展

李宣佐 隋小芳

(1. 佳木斯大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院,黑龍江 佳木斯 154007;2. 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 健康體檢中心,黑龍江 佳木斯 154000)

原發(fā)性高血壓是心血管疾病的重要危險因素,可對心臟、大腦、腎臟等人體重要器官的正常組織結(jié)構(gòu)和生理系統(tǒng)功能造成嚴(yán)重?fù)p害，最終導(dǎo)致這些器官衰竭，嚴(yán)重威脅人類健康。近年來生物標(biāo)志物逐漸成為治療原發(fā)性高血壓的有效工具。鳶尾素(Irisin)是Bostrom等人于2012年發(fā)現(xiàn)的，它可以通過體育鍛煉上調(diào)人體骨骼肌內(nèi)的Ⅲ型纖維蛋白組件包含蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain cotaining protein 5，F(xiàn)NDC5)的基因表達(dá)，其基因表達(dá)產(chǎn)物Ⅰ型膜蛋白經(jīng)剪切和修飾作用可轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N新的激素并釋放入血，他們將這種新型激素命名為Irisin[1]。Irisin具有改善機(jī)體線粒體功能，并對心臟起到保護(hù)作用。在國外的前期研究中發(fā)現(xiàn)FNDC5在抑制氧化應(yīng)激、保護(hù)機(jī)體線粒體功能、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞的凋亡與自噬、血管生成等方面具有多效性作用[2-6]。以往研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清中Irisin水平相對較低，其水平與收縮壓/舒張壓水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[7-9]。中葉素(intermedin，IMD)是美國學(xué)者Roh等[10]于2003年發(fā)現(xiàn)的新型降鈣素相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)家族的一種新肽，其主要在人體的腎、胃、卵巢、淋巴組織以及小鼠的胰腺中表達(dá)，在心血管疾病以及體液調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。包括擴(kuò)張冠狀動脈、降低血壓、調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡以及介導(dǎo)垂體激素分泌等方面[11]。本文將對Irisin及IMD在原發(fā)性高血壓中的作用做一綜述，為大家提供一種思路。

1 Irisin的生物學(xué)特性

Irisin是一種由111個氨基酸組成的，分子量約為32kDa的N-糖基化的蛋白質(zhì)類激素，其序列高度保守[1]。Irisin廣泛分布于人體內(nèi)，其在骨骼肌中表達(dá)水平最高，心包、直腸及心肌等組織或器官中表達(dá)次之，在腦組織、肺臟、腎臟以及脂肪組織中表達(dá)較少，而在血漿、唾液、腦脊液、乳汁等組織液中也可以檢測到Irisin[12,13]。研究表明，通過運(yùn)動可以明顯上調(diào)骨骼肌中的FNDC5 miRNA以及外周血中Irisin的表達(dá)水平，因此，在充分運(yùn)動后，骨骼肌可以過度表達(dá)Irisin，促進(jìn)機(jī)體對體內(nèi)已有能量的損耗，改善體內(nèi)糖類與脂類兩大機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，緩解體內(nèi)胰島素抵抗，逐步減輕體重。誘導(dǎo)白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為褐色脂肪組織，治療以及預(yù)防急性腦組織損害,參與骨細(xì)胞代謝，改善睡眠質(zhì)量,促進(jìn)成骨細(xì)胞向骨髓基質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等生物學(xué)功能。隨著研究的深入，Irisin在心血管系統(tǒng)中的作用機(jī)制逐漸被人們所了解，Irisin通過調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞(Vascular endothelial cells,VECs)功能，參與心血管疾病的信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，其主要包括激活血管舒張功能的信號通路、抑制炎癥信號通路、抑制氧化應(yīng)激通路和活化VECs信號通路等[14]。Irisin可以通過抑制Toll樣受體4/髓樣分化因子88/NF-κB(TLR4/MyD88/NF-κB)信號通路，降低NF-κB的磷酸化，降低Ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子與脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的釋放，減輕細(xì)胞的炎性反應(yīng)[15]。

2 Irisin在高血壓中的作用

適度的體育運(yùn)動以及體力活動是高血壓治療的重要生活方式，同時通過運(yùn)動又能提升血中Irisin的表達(dá)水平，進(jìn)而可以推斷血中Irisin水平與高血壓水平相關(guān)。近年來大量實(shí)驗(yàn)研究表明Irisin與原發(fā)性高血壓相關(guān)，Huo等的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過對靜脈注射Irisin，可有效地降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓、血漿去甲腎上腺素、室旁核水平的神經(jīng)元激活、抑制機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)，此外，Irisin能激活核因子e2相關(guān)因子-2(Nrf2)，恢復(fù)室旁核(paraventricular nucleus，PVN)神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，而PVN敲除Nrf2可消除Irisin對高血壓的保護(hù)作用，這些發(fā)現(xiàn)表明Irisin可以通過Nrf2介導(dǎo)的PVN抗氧化作用改善高血壓[16]。Irisin可能是非肥胖者的原發(fā)性高血壓的獨(dú)立預(yù)測因子，但其在原發(fā)性高血壓發(fā)生及發(fā)展過程中的作用影響機(jī)制尚不清楚。Chen K等對98例原發(fā)性高血壓的患者以及24例血壓正常者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)非肥胖高血壓患者外周血中的Irisin水平明顯高于非肥胖血壓正常者，logistic回歸分析顯示，Irisin表達(dá)水平與收縮壓呈正相關(guān)[17]。

3 IMD的生物學(xué)特性

人IMD基因定位于人體內(nèi)22號染色體上，由148個氨基酸不同殘基組成的IMD前體蛋白編碼[18]。而CGRP家族中的其他成員的基因簇卻定位于人第11號和第12號染色體[19]。IMD與CGRP家族中的其他成員相同，具有兩個特殊的空間結(jié)構(gòu)：即在CGRP的37個氨基酸序列中,N端末端以二硫鍵相連的2位與7位,C端末端的苯丙氨酸殘基,是結(jié)合受體和發(fā)揮生物活性的關(guān)鍵[20]。雖然IMD前體與CGRP其他成員的前體之間序列相似性低于15%，但不同形式的IMD序列卻高度保守，人與魚類之間的成熟的IMD相似性為60%，而在人與嚙齒類動物之間其IMD相似性為87%，IMD在大小鼠之間的差別僅為一個氨基酸，進(jìn)一步說明了IMD在CGRP家族中的獨(dú)特性[10]。

4 IMD在高血壓中的作用

JD Li等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，IMD可通過抑制AKT和MAPK的磷酸化，進(jìn)而減輕AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓引起的血管膠原重構(gòu)。Qi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，IMD對小鼠頸動脈結(jié)扎損傷模型以及大鼠頸動脈球囊損傷模型均有相同的抑制新生血管內(nèi)膜形成的作用，他們認(rèn)為IMD的保護(hù)作用可能是通過cAMP/PKA途徑(即細(xì)胞外信號和G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化而引起細(xì)胞反應(yīng)的信號通路)，來維持血管平滑肌細(xì)胞的收縮表型。Kang Y等[23]發(fā)現(xiàn)IMD通過腎上腺髓質(zhì)素受體在室旁核減弱交感神經(jīng)活動性和高血壓，并通過抑制還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶活性和激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶來降低血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的交感神經(jīng)活性。研究發(fā)現(xiàn)，使用IMD后血壓和血管阻力降低，心率增加[10]。在血壓正常和高血壓大鼠中，靜脈注射IMD可通過降低外周血管阻力而增加心輸出量[24]。研究[25]表明，自發(fā)性高血壓大鼠血漿中IMD含量顯著增加，與血壓水平呈負(fù)相關(guān)，對自發(fā)性高血壓大鼠連續(xù)皮下注射IMD后，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠主動脈中的cAMP含量顯著升高，收縮壓的降低表明IMD具有明顯的降壓作用，其機(jī)制可能是IMD非選擇性與其受體系統(tǒng)和降鈣素受體樣受體結(jié)合后，通過不斷增加cAMP含量以及對其他血管活性因子如心鈉肽和腦鈉肽的調(diào)節(jié)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其降壓作用。IMD改善血管內(nèi)皮功能可能與其抑制自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激以及增強(qiáng)血管eNOS活性有關(guān)[26]。IMD已被證實(shí)是一種有效的血管擴(kuò)張劑，在許多血管床，如肺、腎和腹部動脈[27]。IMD還被證實(shí)與高血壓頸動脈硬化斑塊形成有關(guān)，郭美群等[28]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者體內(nèi)IMD表達(dá)水平隨血壓的升高而升高，并且在高血壓合并出現(xiàn)頸動脈粥樣硬化斑塊時，IMD升高更明顯。

5 結(jié)語

綜上所述，Irisin在充分運(yùn)動或體力勞動后由骨骼肌釋放，通過介導(dǎo)增加能量消耗及對抗體內(nèi)氧化應(yīng)激作用，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥因子，減輕細(xì)胞的炎癥反應(yīng)進(jìn)而起到有效降低血壓的作用。而IMD能夠擴(kuò)張動脈，降低外周血管的阻力進(jìn)而增加心臟輸出量。兩者均對高血壓患者改善機(jī)體健康狀況有著積極的促進(jìn)作用，但兩者在高血壓不同級別以及不同心血管危險分層中的表達(dá)研究尚不明確。因此我們需要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，揭示兩者在原發(fā)性高血壓不同級別以及不同心血管危險分層中的作用。