重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病所致認知障礙的療效及其機制研究進展

張敏，薛群

認知障礙（cognitive impairment，CI）作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病（central nervous system idiopathic inflammatory demyelinating diseases，CNS-IIDDs）的常見并發(fā)癥，其發(fā)生及進展較感覺、運動障礙更為隱匿，故易被忽視［1］，可嚴重影響患者的社會功能和學(xué)習(xí)能力。目前口服藥物治療無法延緩CI進程，如何改善CI成為臨床治療CNS-IIDDs亟須關(guān)注的重點。CNS-IIDDs是一類因免疫穩(wěn)態(tài)受損，原發(fā)于腦、脊髓或視神經(jīng)，以炎性細胞浸潤和神經(jīng)脫髓鞘為主要病理特征的疾病，包括視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）等，其中以NMOSD、MS最為常見。CNSIIDDs好發(fā)于中青年女性，臨床癥狀復(fù)雜，較易累及視力及感覺、運動功能等，其中NMOSD、MS患者較易并發(fā)CI。有研究表明，57%～67%的NMOSD患者并發(fā)的CI與MS癥狀相似［2-3］，主要表現(xiàn)為信息處理速度減慢及執(zhí)行功能、注意力、工作記憶能力損傷［4］。與NMOSD患者相比，MS患者視覺、記憶障礙發(fā)生率較高，注意力障礙發(fā)生率較低［5］。另有研究表明，MS、NMOSD患者早期CI與炎性脫髓鞘相關(guān)，晚期CI則與神經(jīng)變性相關(guān)［1］。早期炎性脫髓鞘是由少突膠質(zhì)細胞發(fā)生炎癥損傷，進而發(fā)展為白質(zhì)、灰質(zhì)壞死性損傷所致［6］。研究表明，MS所致CI與白質(zhì)脫髓鞘和/或皮質(zhì)脊髓束軸突丟失關(guān)系密切［4］。CNS-IIDDs致CI普遍存在，其特點如下：（1）MS、MNOSD患者常伴有認知功能損傷，主要表現(xiàn)為信息處理速度減慢及執(zhí)行功能、語言流暢性、注意力和記憶功能改變［4-5，7-8］。其中，MS患者視覺、記憶障礙發(fā)生率較高，MNOSD患者注意力損傷發(fā)生率較高［5］。（2）MS、MNOSD患者發(fā)生CI可能與炎癥［6］、腦容量減少（brain volume loss，BVL）［9-14］、腦白質(zhì)損傷［2，4，6］及灰質(zhì)體積減?。?，6，15］、海馬萎縮［2，15-16］、胼胝體減少［4］及代謝率減慢［17-22］、神經(jīng)再生和軸突變性、神經(jīng)血管解偶聯(lián)［22］有關(guān)。（3）MS、MNOSD患者認知功能損傷與多個大腦網(wǎng)絡(luò)變化有關(guān)，尤其是默認模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）［3，23-24］和丘腦網(wǎng)絡(luò)［25］。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種無創(chuàng)、安全性高的新型治療手段，目前已被用于CNS-IIDDs如MS等疾病的評估和運動康復(fù)治療，且已被證實可有效降低CI發(fā)生風(fēng)險［26-27］。但國內(nèi)尚缺乏針對rTMS對CNS-IIDDs所致CI作用機制的系統(tǒng)闡述。基于此，本文結(jié)合既往文獻綜述了rTMS治療CNS-IIDDs所致CI的療效及其作用機制，以期為臨床治療提供參考。

1 rTMS改善CNS-IIDDs所致CI的潛在神經(jīng)通路

rTMS對包括正常健康人及CNS-IIDDs患者在內(nèi)的不同群體的認知功能均具有明顯的改善作用，且相關(guān)神經(jīng)學(xué)專家已針對其對大腦區(qū)域及其功能的關(guān)聯(lián)做了大量研究，但至今為止，尚缺乏rTMS治療CI機制的神經(jīng)通路研究。直接觀察CNS-IIDDs患者發(fā)生CI時刺激區(qū)域如背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）及其相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可能有助于理解rTMS改善認知功能的機制。

既往多項功能性神經(jīng)影像學(xué)研究表明，CNS-IIDDs所致CI主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能［28-29］、信息處理速度［30］、工作記憶能力［31-32］、注意力［33-34］及語言流暢性［35-36］等異常，而這些功能均與大腦DLPFC的作用密切相關(guān)。DLPFC是rTMS增強認知功能的關(guān)鍵解剖區(qū)域之一。早期研究表明，左側(cè)DLPFC在任務(wù)執(zhí)行期間激活與任務(wù)難度相關(guān)［37］。目前已有大量研究肯定了rTMS對左側(cè)DLPFC的安全性及認知增強作用。雖有部分研究發(fā)現(xiàn)對除DLPFC以外的其他區(qū)域應(yīng)用rTMS也可改善患者認知功能，如rTMS刺激左側(cè)初級運動皮質(zhì)可改善相關(guān)記憶功能［38］，但大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)通過rTMS刺激左側(cè)DLPFC可產(chǎn)生有效的認知增強作用。研究表明，在CNSIIDDs致認知受損所涉及的大腦區(qū)域中，以前額葉、丘腦等區(qū)域損傷為主［36］，而這些區(qū)域處于DMN、丘腦網(wǎng)絡(luò)等大腦網(wǎng)絡(luò)中，其中Papez回路［39］、丘腦-海馬-前額葉回路［16］可有效連接前額葉與丘腦、海馬、扣帶回等區(qū)域的功能，而前額葉皮質(zhì)［40］是rTMS中最常作用到的刺激位點。推測rTMS通過刺激前額葉皮質(zhì)而誘導(dǎo)皮質(zhì)下易化，增加神經(jīng)突觸可塑性，誘導(dǎo)長時程增強（long-term potentiation，LTP），從而對刺激局部及遠隔皮質(zhì)產(chǎn)生持續(xù)性的生理效應(yīng)，并將該作用延伸至與干預(yù)靶點相連的環(huán)路腦區(qū)［41］，以重塑局部或整個神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)，而相關(guān)神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)連接增強可以部分抵消腦結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致的認知功能下降，進而達到改善認知功能的目的。

2 rTMS改善認知功能的方案及療效

根據(jù)頻率高低將rTMS頻率＜1 Hz定義為低頻（low frequency，LF）-rTMS，頻率＞5 Hz定義為高頻（high frequency，HF）-rTMS。LF-rTMS是通過去極化來誘導(dǎo)神經(jīng)元抑制，可間接影響患者的情緒和行為［42］，但將其用于改善認知功能的研究相對較少；HF-rTMS可增強皮質(zhì)興奮性并維持1個月［43］，故常被用于改善認知功能。研究表明，rTMS治療2～4周患者的認知功能才能改善［44］。但目前國內(nèi)外對于rTMS改善CNS-IIDDs所致CI的參數(shù)設(shè)置、治療時程和功效評定尚無明確方案，今后還需進一步研究rTMS對CI的影響，包括刺激部位、頻率、強度及刺激的脈沖量、間隔時間和持續(xù)時間等。

結(jié)合既往研究發(fā)現(xiàn)，使用10 Hz rTMS在80%～110%［29，33，45-46］的運動強度閾值下刺激患者左側(cè) DLPFC，并進行至少1 000個刺激（間隔時間為26～28 s，總持續(xù)時間約為20 min，療程為2～4周）后，患者的工作記憶能力［45］、言語記憶/注意力和執(zhí)行功能［46］、選擇性注意力［33］均有所改善。這些研究為今后的臨床治療提供了參考。此外，線圈的正確定位對于治療效果也是至關(guān)重要的，與人工安放相比，使用Pascual-Leone方法（將線圈放置在距主要運動皮質(zhì)熱點5 cm處）或通過10-20 EEG系統(tǒng)定位左側(cè)DLPFC可以達到更好的效果，同時，立體神經(jīng)導(dǎo)航對誘導(dǎo)持久的認知功能改善也十分重要［29］。

值得注意的是，采用統(tǒng)一方法評估認知功能可能有助于提高研究結(jié)果的可靠性，近年臨床主要采用神經(jīng)心理學(xué)測試評估認知功能，不同的量表可有針對性地評估不同的認知內(nèi)容，如簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表主要用于評定整體的認知功能，符號數(shù)字模式測驗（Symbol Digit Modalitiestest，SDMT）主要用于評估視覺處理速度和工作記憶能力，步調(diào)聽覺連續(xù)加法任務(wù)（Pace Auditory Sense Continuous Addition Task，PASAT）主要用于評價聽覺加工速度、注意力和工作記憶能力，加州語言學(xué)習(xí)測試第二版主要用于測試奧迪歷史記憶或語言情景記憶能力，改良的視覺空間記憶測驗（Brief Visuospatial Memory Test Revised，BVMT-R）主要用于評價視覺或空間情景記憶能力，威斯康星卡片分類測驗（Wsiconsin Card Sorting Test，WCST）主要用于評估高級執(zhí)行功能。

3 rTMS治療CNS-IIDDs所致CI的機制

3.1 神經(jīng)突觸可塑性 神經(jīng)突觸可塑性即大腦重組神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，使其具有連接性，從而改善大腦功能，而突觸間的連接是通過神經(jīng)元實現(xiàn)的，是可調(diào)節(jié)的，如LTP和長時程抑制（long-term depression，LTD）。HF-rTMS已被證實能誘導(dǎo)皮質(zhì)下易化，且這種易化的持續(xù)時間超過刺激時間，這種長期效應(yīng)被認為是由LTP介導(dǎo)的［47-48］。神經(jīng)突觸可塑性是腦功能連接性在休息狀態(tài)〔靜息狀態(tài)功能連接性（resting-statefunctional connectivity，rs-FC）〕和執(zhí)行任務(wù)期間發(fā)生改變的，其中rs-FC被認為是MS發(fā)生早期CI的代償機制［38］，而rTMS可以增加這種功能連接性，HULST等［31］通過在MS患者DLPFC上使用HF-rTMS并測量其任務(wù)相關(guān)的大腦激活和任務(wù)相關(guān)的大腦連接性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，MS患者表現(xiàn)出更高的任務(wù)相關(guān)的額葉激活，而與假刺激相比，rTMS患者右側(cè)DLPFC與右側(cè)尾狀核和雙側(cè)或?qū)?cè)扣帶回之間的任務(wù)相關(guān)功能連接增加，揭示了rTMS在MS患者認知功能康復(fù)中的潛在作用。ESSLINGER等［49］使用5 Hz rTMS刺激健康受試者右側(cè)DLPFC，通過功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）發(fā)現(xiàn)，健康受試者n-back試驗期間工作記憶網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連接性明顯增加，且在側(cè)翼任務(wù)期間前扣帶皮質(zhì)中的激活減少，表明刺激部位下游前額葉連接網(wǎng)絡(luò)的可塑性變化是行為效應(yīng)的基礎(chǔ)［50］。AHMED等［51］研究HF-rTMS對小鼠學(xué)習(xí)過程和海馬神經(jīng)元興奮性的影響，結(jié)果顯示，暴露的動物海馬腦片記錄到的LTP明顯提高了突觸效率，表明HF-rTMS可有效增加腦功能連接性，增強神經(jīng)突觸可塑性，從而改善認知功能。BVL、海馬體積減小也是導(dǎo)致認知功能降低的重要原因。YANG等［52］對抑郁癥患者進行為期兩周的HF左側(cè)DLPFC rTMS治療（刺激頻率為20 Hz，參數(shù)為25列，持續(xù)時間為2 s，訓(xùn)練間隔為28 s，1 000個脈沖/次，刺激強度設(shè)定為靜息運動閾值的90%～100%），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左側(cè)DLPFC海馬體積增加且工作記憶能力明顯改善。證實了rTMS可通過誘導(dǎo)神經(jīng)突觸可塑性而改善認知功能。

綜上，rTMS可通過改變患者大腦神經(jīng)突觸可塑性而進一步改善其認知功能，但其確切的作用通路及機制仍有待進一步研究。

3.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)再生 已有研究證實，多種神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）能引起諸如MS等疾病的神經(jīng)再生［53］。海馬齒狀回室管膜下區(qū)（hippocampal dentate gyrus and in the subventricular zone，SVZ）及顆粒細胞層（sub-granular zone，SGZ）是神經(jīng)再生的主要部位，而神經(jīng)再生又與神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達關(guān)系密切［54］，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、海馬血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、NGF、轉(zhuǎn)化生長因子α（transforming growth factor alpha，TGF-α）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、成纖維細胞生長因子2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）等［55-56］。

YILDIRIM等［57］研究指出，VEGF和BDNF作為促進中樞神經(jīng)元增殖和分化的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，均經(jīng)PKA-CREB通路進行調(diào)控，在腦缺血大鼠認知功能的恢復(fù)中具有重要作用。BDNF廣泛分布于海馬、大腦皮質(zhì)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，是影響神經(jīng)元生長、分化［58］和損傷因子修復(fù)及突觸可塑性［59-60］的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，成熟的BDNF通過與酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結(jié)合而影響神經(jīng)突觸可塑性。已有多項研究證實了rTMS能有效提高大鼠海馬中的BDNF水平，進而改善認知功能［51，61-63］。BLANC等［64］通過研究腦缺血大鼠證實BDNF可以促進神經(jīng)干細胞的增殖和分化，進而影響認知功能。WANG等［63］通過使用5 Hz rTMS刺激成年大鼠前額葉皮質(zhì)，發(fā)現(xiàn)大鼠血清BDNF水平及BDNF對TrkB的親和力均明顯增加。而AHMED等［51］在rTMS對小鼠學(xué)習(xí)過程和海馬神經(jīng)元興奮性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，HF-rTMS（15 Hz）刺激大鼠海馬可有效升高BDNF水平，并且有促進神經(jīng)元增殖和保護神經(jīng)元的作用，這為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的治療提供了新的可能。VEGF是由外周血分泌并穿過血-腦脊液屏障，可促進內(nèi)皮細胞形態(tài)改變和新血管生成，增加局部腦血流量和糖代謝水平［65］。ZHANG等［65］通過對VaD大鼠模型進行HF-rTMS（5 Hz）發(fā)現(xiàn),大鼠體內(nèi)VEGF、BDNF和N-甲基-d-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）水平升高，提示rTMS通過上調(diào)VEGF、BDNF和NMDAR表達而增強海馬CA3-CA1突觸LTP，改善大鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力。

NGF與BDNF同屬NGF家族，NGF主要由神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞分泌，具有調(diào)節(jié)多種神經(jīng)元反應(yīng)的能力，包括通過促進離散神經(jīng)元亞群的存活來增加傳入突觸的類型和數(shù)量［66］。生理情況下，NGF在海馬和大腦皮質(zhì)中含量較高。早在2010年NILSSON等［66］通過向海馬注射外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF或BDNF）證實其可有效逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)基因AD小鼠的空間記憶缺陷。有研究表明，使用HF-rTMS（＞5 Hz）可以上調(diào)正常大鼠的BDNF、NGF水平［67］。TAN等［68］研究發(fā)現(xiàn)，在健康鼠腦海馬體背側(cè)齒狀回注射β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）后，LTP和空間記憶力嚴重受損，且BDNF、NGF和海馬區(qū)NMDAR水平下降；而采用rTMS（1 Hz）治療14 d后，BDNF和NGF水平均上升，NMDAR表達上調(diào)，LTP和空間記憶力改善。

綜上，rTMS對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響可能是其調(diào)節(jié)腦功能的機制之一。

3.3 炎癥因子 目前發(fā)現(xiàn)多種促炎癥的酶類及炎癥因子對rTMS治療效果有調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，針對腦內(nèi)注射6-羥基多巴胺制造的帕金森病（Parkinson' s disease，PD）模型，經(jīng)0.5 Hz的LF磁刺激后即有促使紋狀體釋放多巴胺，改善黑質(zhì)區(qū)細胞存活以及增加黑質(zhì)區(qū)炎癥遞質(zhì)的作用［52］。這提示rTMS可通過減少促炎因子〔如環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）〕而起到神經(jīng)保護作用。MEDINA-FERNANDEZ等［69］研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可引起神經(jīng)元去極化和抑制神經(jīng)炎癥，這可能有助于促進大腦神經(jīng)元恢復(fù)。TIAN等［70］使用1周15 Hz的rTMS治療焦慮/抑郁患者，發(fā)現(xiàn)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）的表達升高，而炎癥因子〔如TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、白介素（interleukin，IL）-1b和IL-6〕含量減少。Nrf2作為抗氧化反應(yīng)基因和二期解毒酶的主要決定因素，因其缺失引起的慢性炎癥已在PD、AD、缺血性腦卒中等中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥相關(guān)疾病的研究中得到證實。同時，KENSLER等［71］研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2也參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病的防御反應(yīng)。

因此，rTMS可以抑制神經(jīng)炎癥，這可能也是其調(diào)節(jié)大腦認知功能的有效機制之一。

3.4 腦血流量及代謝水平 事實上，rTMS可以有效改善患者腦血流量及代謝水平，進而改善認知功能。DRESSLER等［72］早在30年前就使用fMRI證實了閾上rTMS可增加線圈下皮質(zhì)的腦灌注。PAUS等［73］使用刺激參數(shù)為10 s的連續(xù)脈沖序列，以10 Hz的頻率發(fā)送，強度為刺激器最大輸出40%的HF- rTMS作用于猴眼，并使用正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）測量腦血流指數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS脈沖數(shù)與刺激部位腦血流指數(shù)呈正相關(guān)；DRESSLER等［72］通過單體素質(zhì)子磁共振波譜測定代謝物比率的變化來測量區(qū)域性腦代謝的變化，并使用10 Hz rTMS刺激精神分裂癥陰性癥狀如認知缺陷患者的左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，15次/3周、每次刺激1 000次，結(jié)果顯示患者的認知缺陷得到明顯改善。GAO等［74］發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET監(jiān)測下使用頻率20 Hz，5 s連續(xù)脈沖序列重復(fù)10次，100%靜息運動閾值的HF-rTMS治療前額葉皮質(zhì)可增加大鼠缺血半球葡萄糖代謝水平、抑制細胞凋亡。而LF-rTMS則相反，其可通過抑制VEGF而降低局部腦血流量和葡糖糖代謝水平［75］。

由此認為，HF-rTMS可以提高大腦皮質(zhì)的興奮性、易化局部神經(jīng)元的活動、提高神經(jīng)元的效率、影響腦功能代謝，從而提高刺激部位神經(jīng)生化代謝物質(zhì)如葡萄糖代謝水平［74］；HF-rTMS可以增加腦部血流速度，改善腦部血液循環(huán)，為腦代謝提供充足的氧氣和養(yǎng)分，進而促進認知功能恢復(fù)。

4 rTMS治療CNS-IIDDs所致IC的安全性

rTMS的安全性是影響患者治療依從性的關(guān)鍵，由于刺激線圈產(chǎn)生的磁場會引起較大的噪聲，常見不良反應(yīng)主要有一過性頭痛、面部肌肉抽搐、聽力障礙、耳鳴［76］等。頭痛作為最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為18.4%［76］；而癲癇是治療過程中較嚴重的不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.11%～0.46%，且癲癇發(fā)作多與10～25 Hz的刺激和閾值強度以上的高強度刺激有關(guān)［77］?？梢?，rTMS在治療CI方面出現(xiàn)的少數(shù)不良反應(yīng)可能與刺激強度、頻率等有關(guān)。

綜上，rTMS輔助治療CI的安全性較高，治療過程中可能出現(xiàn)少數(shù)不良反應(yīng)，但多輕微且易被患者接受。但對于有癲癇病史的患者則應(yīng)謹慎使用HF-rTMS治療。

5 小結(jié)

rTMS能夠通過多種機制及作用于多個腦區(qū)、神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮不同的作用，是研究大腦神經(jīng)傳遞和信息加工過程的重要工具。rTMS應(yīng)用于CNS-IIDDs所致CI治療尚處于初期研究階段，國內(nèi)外對此類研究少之又少，進一步明確rTMS對CNS-IIDDs所致CI的作用，將會為如NMOSD、MS等疾病相關(guān)CI的治療提供參考依據(jù)。

作者貢獻：張敏進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻/資料收集、整理，撰寫及修訂論文；薛群進行文章的可行性分析，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。