腦膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)D-二聚體水平相關(guān)性的研究

王賽，王偉

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 牙克石 022150）

0 引言

作為神經(jīng)系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一，神經(jīng)膠質(zhì)瘤不僅起病隱匿而且發(fā)展極為迅猛，同時兼具著浸潤性的生長及凋亡的抑制等生物學(xué)的特性。神經(jīng)膠質(zhì)瘤預(yù)后極差，且近年來的研究表明，國內(nèi)不僅發(fā)病率逐年升高，而且患者預(yù)后不良事件頻發(fā)[1-2]。最有效控制疾病的方法就是早診斷、早治療。如今，有諸多通過研究神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)血清、血漿甚至腦脊液中各種生化指標(biāo)的變化來評估惡性程度、治療及預(yù)后的效果，主要內(nèi)容包括侵襲性相關(guān)蛋白、酶類、游離DNA檢測及蛋白質(zhì)譜等研究。多年研究已表明惡性腫瘤會直接或間接影響人類凝血功能，其中D-二聚體升高與疾病發(fā)展及預(yù)后相關(guān)性較強(qiáng)，具體相關(guān)強(qiáng)度仍需進(jìn)一步探尋。

纖維蛋白降解產(chǎn)物包括X-寡聚體、D-二聚體、片段E等。其中X-寡聚體和D-二聚體又包含D-二聚體單位。因此D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能。血液的高凝狀態(tài)、DIC、腎臟相關(guān)性慢性疾病、器官移植的排斥反應(yīng)、溶栓治療等，均可導(dǎo)致纖維蛋白降解產(chǎn)物升高。眾多研究表明，諸多惡性腫瘤例如胃癌、肝癌、直腸癌、胰腺癌，其惡性程度及預(yù)后程度與D-二聚體之間存在一定聯(lián)系。有研究證實血液的高凝狀態(tài)與惡性腫瘤密切相關(guān)，同時惡性腫瘤患者體內(nèi)纖維蛋白原和D-二聚體的水平與健康人群具有統(tǒng)計學(xué)差異[3]。

1 膠質(zhì)瘤促進(jìn)D-二聚體生成的機(jī)制

1.1 膠質(zhì)瘤激活纖溶系統(tǒng)

雖然腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞不直接侵犯血管，但會通過各種途徑導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損失，從而激活纖-溶系統(tǒng)。比如腫瘤組織對顱內(nèi)血管或組織的壓迫，缺氧甚至壞死的情況逐步在遠(yuǎn)端組織體現(xiàn)出來；膠質(zhì)瘤細(xì)胞可產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子，其通過減少內(nèi)皮細(xì)胞的鈣粘著蛋白從而對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷[4]。膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以激活各類炎癥因子，例如白介素類炎癥因子。其中白細(xì)胞介素-1β?lián)p傷內(nèi)皮細(xì)胞是通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子和一氧化氮的濃度[5]。上述多種途徑導(dǎo)致受損組織暴露膠原纖維，釋放組織因子，激活兩種凝血途徑形成血栓，繼發(fā)性纖溶可使血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物、D-二聚體升高。

1.2 膠質(zhì)瘤導(dǎo)致抗凝水平降低

有研究表明神經(jīng)膠質(zhì)瘤可能會激活體內(nèi)抗凝機(jī)制，導(dǎo)致血漿酶原激活酶抑制因子明顯升高，并且和膠質(zhì)瘤的惡性程度具有相關(guān)性，它可以抑制纖溶酶原激活劑，從而導(dǎo)致抗凝水平的降低[6]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞還可以抑制蛋白C系統(tǒng)的抗凝作用，其主要通過增加的TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子的表達(dá)。

1.3 血液高凝狀態(tài)

膠質(zhì)瘤患者預(yù)后普遍較差，患者處于長期臥床狀態(tài)以及顱內(nèi)腫瘤的局部壓迫等均可導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)，在內(nèi)皮損傷激活血栓的前提下，緩慢的血流進(jìn)一步加重顱內(nèi)腫瘤及其他組織的微循環(huán)缺氧。纖溶酶原激活劑抑制因子的過度分泌，血管內(nèi)皮生長因子過度表達(dá)，兩者共同的參與下，導(dǎo)致血液黏度異常增高、腫瘤間質(zhì)內(nèi)的液體體積急劇增加、紅細(xì)胞可塑變形性驟降等，多重因素進(jìn)一步促使血液高凝狀態(tài)的形成。

2 膠質(zhì)瘤與D-二聚體的相關(guān)性

2.1 膠質(zhì)瘤惡性度與D-二聚體的相關(guān)性

目前世界上，診斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤的首選無創(chuàng)輔助檢查方法仍舊是CT和MRI，CT檢查存在輻射，MRI檢查不僅耗時久且需要患者主觀配合，且影像學(xué)輔助檢查難以對膠質(zhì)瘤惡性度有初步評估。病理活檢雖可以對膠質(zhì)瘤惡性度進(jìn)行準(zhǔn)確分期，但創(chuàng)傷性檢查也伴隨著諸多風(fēng)險和限制。2014年藍(lán)美銳等[7]研究結(jié)果顯示對照組及低度惡性膠質(zhì)瘤組血漿中D-二聚體含量明顯低于高度惡性膠質(zhì)瘤組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。2015年王艷蘭等[8]在關(guān)于膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)凝血-纖溶檢測研究中發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤的惡性程度與Fib、D-二聚體和FDP的水平明顯相關(guān)，患者預(yù)后生存質(zhì)量差通常伴隨著Fib、D-二聚體及FDP的表達(dá)過高，同時高級別膠質(zhì)瘤組體內(nèi)Fib、D-二聚體、FDP明顯高于低級別膠質(zhì)瘤組。

2.2 D-二聚體與膠質(zhì)瘤治療的相關(guān)性

針對原發(fā)病灶的治療仍舊是目前膠質(zhì)瘤的主要治療方式，包括手術(shù)切除、立體定向放射治療（伽馬刀、X刀）、分割適形放射治療、BCNU靜脈化療、替莫唑胺口服藥物治療、中藥治療、生物治療等。然而僅次于原發(fā)病灶本身導(dǎo)致死亡的是惡性腫瘤治療后靜脈血栓事件。在加利福尼亞出院數(shù)據(jù)庫的回顧性分析中，Semrad等[9]指出，在診斷為惡性膠質(zhì)瘤后的前6個月，靜脈血栓發(fā)生率為每年16.1%。JO等[10]報道發(fā)現(xiàn)靜脈血栓事件是腦腫瘤患者圍手術(shù)期最常見疾病。同時，該研究表明術(shù)后對神經(jīng)外科手術(shù)高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性抗凝用藥24 h或者48 h，不僅不會增加手術(shù)部位出血風(fēng)險，而且使靜脈血栓事件降低了43%。另一份研究顯示，尿激酶型纖溶酶原活化物（u-PA）由膠質(zhì)瘤細(xì)胞刺激分泌，并與其受體u-PAR結(jié)合，不僅激活纖溶系統(tǒng)，同時促進(jìn)腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程、加速細(xì)胞外基質(zhì)的水解，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)及侵犯周圍組織。國際上已有針對u-PAR進(jìn)行核素顯像及放射性核素治療的研究[11]。

2.3 D-二聚體與膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性

腦膠質(zhì)瘤術(shù)后極易復(fù)發(fā)，及早發(fā)現(xiàn)、及早治療成為了預(yù)后防治復(fù)發(fā)的必要手段，術(shù)后患者往往均需長期反復(fù)地進(jìn)行昂貴的核磁檢查。多項研究發(fā)現(xiàn)，肝癌、直腸癌及胃癌患者體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)功能的異常在腫瘤生長擴(kuò)散中起到了重要作用。其機(jī)制較為復(fù)雜，包括促凝物質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，血管內(nèi)皮損傷等諸多因素共同作用，與腫瘤復(fù)發(fā)、惡化及侵犯周圍組織具有一定聯(lián)系。腫瘤的壓迫及微血栓的形成可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞長期處于乏氧狀態(tài)，從而刺激腫瘤內(nèi)血管的增生，促使膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的同時，還會導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞向惡性度更高的方向發(fā)展[12-13]。有研究表明，u-PA及u-PAR是惡性膠質(zhì)瘤生物學(xué)的組成部分，與膠質(zhì)瘤向周圍組織的侵犯存在一定相關(guān)性[14]。u-PA/u-PAR系統(tǒng)的激活，在升高D-二聚體水平的同時，也促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。

2.4 D-二聚體與膠質(zhì)瘤預(yù)后的相關(guān)性

腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后存在諸多風(fēng)險因素，除腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞對神經(jīng)系統(tǒng)的損害外，靜脈血栓事件的發(fā)生正在呈逐年上漲的趨勢。尤其是腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，加上術(shù)中操作對腦組織造成不可避免的損傷，會進(jìn)一步加重凝血-纖溶系統(tǒng)的亢進(jìn)，導(dǎo)致靜脈血栓性事件的發(fā)生。有研究表明，多種腫瘤的預(yù)后與凝血-纖溶功能之間存在著一定的聯(lián)系。根據(jù)Hoke等[15]的研究結(jié)果顯示，腦膠質(zhì)瘤患者血漿中D-二聚體升高程度，能夠判斷患者的預(yù)后。且隨著D-二聚體水平的升高，患者生存期越短，生存質(zhì)量越差，同時更容易發(fā)生靜脈血栓性事件。通過應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析及Logistic多因素分析，發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)D-二聚體和FIB的水平與膠質(zhì)瘤患者的病情進(jìn)展程度及預(yù)后不良事件的發(fā)生均存在顯著的相關(guān)性[16-18]。研究顯示，相較于D-二聚體顯著升高組膠質(zhì)瘤患者，未顯著升高組惡性膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后均較好且死亡率較低，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 總結(jié)

并非所有顱內(nèi)腫瘤均可導(dǎo)致凝血纖溶系統(tǒng)功能的亢進(jìn)。有研究表明，顱內(nèi)腫瘤中，腦膜瘤并不能有效激活凝血-纖溶系統(tǒng)功能的亢進(jìn)，且膠質(zhì)瘤和腦膜瘤患者體內(nèi)D-二聚體的含量具有統(tǒng)計學(xué)差異。由此我們可以得知，膠質(zhì)瘤細(xì)胞激活凝血-纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)的機(jī)制十分復(fù)雜，患者體內(nèi)D-二聚體的含量可能預(yù)示著膠質(zhì)瘤的惡性程度及預(yù)后情況。D-二聚體還可能預(yù)示著腦膠質(zhì)瘤的進(jìn)展與復(fù)發(fā)；D-二聚體升高不僅代表纖溶亢進(jìn)，同時伴隨靜脈血栓事件的發(fā)生，導(dǎo)致患者臨床死亡，因此預(yù)防性治療和針對uPA/uPAR系統(tǒng)進(jìn)行針對性治療顯得十分有意義。同時，D-二聚體可以作為膠質(zhì)瘤的獨(dú)立預(yù)后因子，膠質(zhì)瘤患者D-二聚體水平與膠質(zhì)瘤分級呈正相關(guān)，加強(qiáng)D-二聚體的監(jiān)測對預(yù)防血栓、改善病人預(yù)后具有積極意義，且D-二聚體檢測便捷、對患者損傷小，具有良好的應(yīng)用前景。