糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

湯瀚文，鄭燕林

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都610072；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，四川 成都 610072)

0 引言

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)快速增長(zhǎng)、人們生活方式及理念的改變，糖尿病患者逐年遞增。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(InternationalDiabetes Federation，IDF) 2019 年最新的統(tǒng)計(jì)，全球的糖尿病患病率9.3%(4.63 億人)，中國(guó)20-79 歲糖尿病患者最多，高達(dá)1.16億[1]。糖尿病可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，其中DR 是導(dǎo)致患者視力減退甚至失明的主要原因，大大降低了患者的生存質(zhì)量。DR的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，是多因素共同參與、相互作用的結(jié)果，國(guó)內(nèi)外諸多研究表明其與糖尿病病程、血糖、血壓及血脂水平、腎功能等多種因素密切相關(guān)。因此，本文就DR 發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展做一個(gè)綜述，以期為早期預(yù)防和控制DR 的發(fā)生與發(fā)展提供一定的臨床指導(dǎo)。

1 與糖尿病相關(guān)的危險(xiǎn)因素

1.1 血糖與糖化血紅蛋白

目前的研究普遍顯示，血糖、糖化血紅蛋白(HbAlc)水平與DR 的發(fā)生發(fā)展存在密切的關(guān)系，是DR 的最主要危險(xiǎn)因素之一[2]?？崭寡强勺鳛楹饬垦强刂瀑|(zhì)量的瞬時(shí)指標(biāo)，糖化血紅蛋白可作為反映測(cè)定前4-8 周長(zhǎng)期血糖控制質(zhì)量的指標(biāo)。高血糖可導(dǎo)致毛細(xì)血管的周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損害，增加血管通透性，進(jìn)而激活多種作用機(jī)制引起DR 的進(jìn)展。在一項(xiàng)對(duì)1768 名2 型糖尿病病人的研究中發(fā)現(xiàn)，HbA1c 水平每升高1%，2 型糖尿病(diabetesmellitus type 2，T2DM)青年患者發(fā)生DR 的風(fēng)險(xiǎn)則增加30%[3]。另外，既往在關(guān)于DR 危險(xiǎn)因素研究中，對(duì)低血糖癥狀或者血糖穩(wěn)定性研究甚少，目前有研究發(fā)現(xiàn)，有低血糖癥狀的患者DR 發(fā)病率高于無(wú)低血糖癥狀的患者[4]。因此，將血糖控制在一定范圍內(nèi)，并對(duì)有低血糖癥狀的患者在可能存在的DR 給予更多的關(guān)注，可有效延緩糖尿病患者DR 的發(fā)生和進(jìn)展。

1.2 糖尿病病程

糖尿病病程為DR 的主要危險(xiǎn)因素是眾多研究和指南中明確確認(rèn)的[5-6]。大量臨床研究指出，隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，DR 的發(fā)生率隨之提升[7-10]。陳怡[11]等對(duì)溫州市864 名糖尿病病人做出研究表示，糖尿病病程＜5 年、5～15 年、≥15 年的DR 發(fā)生率分別為12.2%、36.7%、63.8%。糖尿病病程是DR的最重要的危險(xiǎn)因素，但是因?yàn)椴〕淌菬o(wú)法預(yù)防的危險(xiǎn)因素，因此糖尿病病人需要定期眼科隨訪，對(duì)DR 早發(fā)現(xiàn)、早治療。

1.3 糖尿病發(fā)病年齡

眾多研究資料均表明糖尿病發(fā)病年齡DR 的發(fā)生和發(fā)展之間關(guān)系密切，發(fā)病年齡越小，更容易發(fā)生DR。Wong[12]等對(duì)1476 名T2DM 進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在平均Hbalc＞9%的人群中觀察到，糖尿病診斷年齡分別＜45、45-55 和＞55 歲的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率分別為16.6%、7.5%和2.7%)，年輕發(fā)病患者的DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于年長(zhǎng)患者。郝兆虎等[13]研究在校正了糖尿病病程等因素后，發(fā)現(xiàn)40 歲以前發(fā)病的糖尿病患者的DR 發(fā)生率明顯偏高。所以，糖尿病發(fā)病年齡小患者更應(yīng)該及早進(jìn)行DR 篩査與防治，甚至對(duì)年輕個(gè)體可能需要更嚴(yán)格的代謝靶標(biāo)。

1.4 是否使用胰島素

目前對(duì)于胰島素使用是否是DR 危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)外研究顯示，胰島素可以通過(guò)破壞血-視網(wǎng)膜屏障、促進(jìn)新生血管的形成、促進(jìn)細(xì)胞增殖、及氧化應(yīng)激等多種途徑，促進(jìn)DR 的發(fā)生和發(fā)展[14-15]，而部分研究則認(rèn)為使用胰島素可以通過(guò)控制和維持血糖平穩(wěn)，從而對(duì)DR 起到保護(hù)作用[16]。在國(guó)內(nèi)龔瑩瑩[17]等最新研究顯示胰島素的使用是影響DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用胰島素的患者相較于不使用胰島素者，其發(fā)生DR 的危險(xiǎn)度擴(kuò)大為2.744 倍。蘇嬌[18]等研究顯示，如果血糖控制良好，胰島素用量與DR 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，建議糖尿病患者胰島素用量控制在37.5U/d 以下。

2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.1 高血壓

大量研究[19]表明血壓是DR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓促使視網(wǎng)膜微細(xì)血管動(dòng)脈硬化，加重局部供血、供氧出現(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題，從而加重引起視網(wǎng)膜病變。Hayes 等[20-21]研究報(bào)道糖尿病患者收縮壓每超過(guò)正常指標(biāo)10mmHg，其DR 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增長(zhǎng)10%以上。在已并發(fā)DR 期間，血壓升高也將進(jìn)一步加速其發(fā)展。王涵[22]等研究結(jié)果也與Hayes 相一致，顯示DR患者收縮壓明顯高于未發(fā)生DR 病變者?；谥T多臨床研究數(shù)據(jù)，中國(guó)及美國(guó)糖尿病指南均指出嚴(yán)格控制高血壓對(duì)DR的控制是至關(guān)重要的[5-6]，大多數(shù)指南推薦T2DM 患者的血壓控制目標(biāo)在130 /80mm Hg 以下。

2.2 腎功能

DR 和糖尿病腎病同為糖尿病微血管并發(fā)癥，二者存在相似的多元醇通路活化、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變等發(fā)病機(jī)制，在臨床常同存或先后出現(xiàn)[23]。目前用于診斷糖尿病腎病的臨床檢查及指標(biāo)較多，如微量蛋白尿、肌酐、24 h 尿白蛋白定量等反映腎功能，其中公認(rèn)為尿微量白蛋白是早期診斷糖尿病腎病的金標(biāo)準(zhǔn)。李斌等[24]通過(guò)對(duì)567 例T2DM 患者的研究顯示，T2DM 患者DR 尿微量白蛋白呈顯著正相關(guān)。因此臨床工作中如果糖尿病患者尿液中檢測(cè)出微量白蛋白，應(yīng)注意進(jìn)一步篩查是否合并眼底病變，以便早期發(fā)現(xiàn)DR，從而及時(shí)采取治療措施防治DR 的發(fā)生發(fā)展[25]。

2.3 脂代謝異常

目前臨床研究普遍顯示[26]，脂代謝異常( 血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL-C)水平的升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平的降低)與糖尿病患者發(fā)生DR 的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。最新的一項(xiàng)意大利多中心、橫斷面研究顯示[27]，HDL-C 的與DR 存在U 型關(guān)聯(lián)，是T2DM患者發(fā)生DR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外在一項(xiàng)13 個(gè)國(guó)家/地區(qū)進(jìn)行的病例對(duì)照研究中，在良好控制LDL-C 的患者中，DR 與TG 升高和LDL-C 水平相關(guān)[28]。多項(xiàng)研究表明[29]，推薦使用降脂藥物如他汀類(lèi)及貝特類(lèi)減少或推遲DR 的發(fā)生率，其作用機(jī)制可能是抑制活性氧自由基、炎性因子的相互作用，阻止氧化應(yīng)激通路等減輕DR[30]，但并未十分明確。

2.4 高尿酸血癥

高尿酸血癥是一種嘌呤代謝障礙性疾病，其發(fā)生的病理基礎(chǔ)是由于尿酸排泄減少，尿酸合成增加，或這2 種機(jī)制的混合所致。侯琳[31]等對(duì)389 例T2DM 病人進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)尿酸的四分位數(shù)進(jìn)行分組，Q1、Q2、Q3 及Q4 四組DR 患病率分別為：26.23%、36.00%、49.98%、55.64%，提示隨著尿酸水平的升高，DR 患病率逐漸升高，趨勢(shì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liang等[32]橫斷面研究，均應(yīng)證了高尿酸血癥是DR 重要危險(xiǎn)因素，其尿酸水平升高和DR 的嚴(yán)重程度正相關(guān)，結(jié)果同侯琳相一致。因此，定期監(jiān)測(cè)尿酸水平以及降尿酸治療可能有助于預(yù)防和延緩DR，為DR 的防治提供一條新的思路。

3 與生活習(xí)慣等相關(guān)的危險(xiǎn)因素

3.1 吸煙

吸煙有害身心健康，是心腦血管、惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病等的重要危險(xiǎn)因素。有研究表明吸煙會(huì)引起糖尿病的發(fā)生[33]，但目前對(duì)吸煙是否是DR 的危險(xiǎn)因素還存在爭(zhēng)議。香煙燃燒時(shí)釋放出尼古丁、一氧化碳和某些血管活性物質(zhì)等可使血管收縮、血小板聚集性升高，內(nèi)皮功能障礙，易于血栓形成，加重眼部組織缺血缺氧，另外有害物質(zhì)還可導(dǎo)致脈絡(luò)膜血流減少和視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化，使視網(wǎng)膜發(fā)生缺血[34]。王國(guó)平[35]等研究顯示吸煙者DR 發(fā)病率顯著高于不吸煙者，提示吸煙為DR 的危險(xiǎn)因素。但張揚(yáng)[36]等通過(guò)研究600 多例T2DM 患者DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，顯示吸煙與DR 的低風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，可減低DR 發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前對(duì)吸煙是否是DR 危險(xiǎn)因素不十分確定，但是無(wú)論是從預(yù)防糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜等并發(fā)癥，還是心腦血管疾病等多種全身疾病的角度上看，我們都應(yīng)該重視吸煙的危害，必須對(duì)早期預(yù)防糖尿病加以關(guān)注并勸誡吸煙[37]。

3.2 飲酒

目前對(duì)于探究DR 與飲酒間關(guān)系的研究較少。有研究[38]表示飲酒的劑量與糖尿病的發(fā)生及胰島素抵抗呈“U”或“J”相關(guān)，即適量飲酒可提高胰島素敏感性，減少2 型糖尿病的發(fā)生率，而大劑量飲酒可增加胰島素抵抗，增加2 型糖尿病的發(fā)生率。早在1986 年的研究同樣證實(shí)[39]，大劑量酒精是引起DR 惡化的危險(xiǎn)因素。但Lee 研究認(rèn)為[40]，任何類(lèi)型的飲酒與DR 發(fā)生或發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)之間都沒(méi)有關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病患者關(guān)于評(píng)估各種酒精飲料的研究中，我們發(fā)現(xiàn)適度飲用葡萄酒、香檳和強(qiáng)化葡萄酒等可以減少DR[41]。可見(jiàn)，飲酒與DR 的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，多少含量酒精、哪種類(lèi)型酒品對(duì)于DR 的發(fā)生及發(fā)展是獲益目前尚未明確。因此應(yīng)該教育DR 病人避免酗酒，保持健康的生活方式。

3.3 打鼾

打鼾，醫(yī)學(xué)上稱(chēng)之“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)”。在每晚7h 睡眠過(guò)程中呼吸暫停以及低通氣反復(fù)發(fā)作大于30 次，或呼吸暫停及低通氣指數(shù)(apnea hyperpnoea index，AHI) ≥5次/h。長(zhǎng)時(shí)間打鼾使人體慢性間歇性缺氧，引起血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)功能紊亂、氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)等，導(dǎo)致DR 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。目前國(guó)內(nèi)外有報(bào)道打鼾為DR 的危險(xiǎn)因素，但尚沒(méi)有確切證據(jù)證明對(duì)于OSAHS 與DR 發(fā)展過(guò)程是否相關(guān)[35,42]，我們也要對(duì)睡眠障礙類(lèi)疾病更多的關(guān)注，治療鼾癥。

3.4 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-fatty liver disease，NAFLD)與2 型糖尿病有著共同的發(fā)病機(jī)制，是一種與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感性等密切相關(guān)的應(yīng)激代謝性肝損傷[43]。有研究表明NAFLD 是DR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[44]。相反，一項(xiàng)韓國(guó)的報(bào)告證明了NAFLD 與T2DM 并發(fā)癥(包含DR)之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系[45]。雖然無(wú)法確定DR 與NAFLD是否有直接關(guān)系，但是不健康的飲食和久坐會(huì)導(dǎo)致T2DM 和NAFLD 的發(fā)病率升高[46,47]，因此健康飲食和有氧運(yùn)動(dòng)也應(yīng)該被提倡成為降低NAFLD 患者脂肪含量和預(yù)防糖尿病發(fā)生發(fā)展的生活方式。

綜上所述，2 型糖尿病患者并發(fā)DR 可控的危險(xiǎn)因素有血糖控制情況、血壓、腎功能、是否使用胰島素、脂代謝、高尿酸、吸煙、飲酒、BMI 等，多因素干預(yù)措施在降低DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面的效果顯著優(yōu)于單純血壓、血糖或飲食等的干預(yù)措施[48]。我們應(yīng)加強(qiáng)對(duì)2 型糖尿病患者的溝通與個(gè)性化管理，多因素干預(yù)共同降低其發(fā)生DR 的風(fēng)險(xiǎn)及其發(fā)展。另外，2 型糖尿病患者早期并發(fā)DR 不可控的危險(xiǎn)因素有發(fā)病年齡、病程、糖尿病家族史等，針對(duì)有糖尿病的患者，應(yīng)加強(qiáng)健康教育，定期篩查，一經(jīng)診斷即應(yīng)該進(jìn)行首次的全面眼科檢查。同時(shí)對(duì)于已經(jīng)診斷DR 的患者，更要加強(qiáng)對(duì)其的健康宣教。因?yàn)榻?jīng)濟(jì)水平及健康觀念等原因，臨床上眾多病人明知自己患有糖尿病視網(wǎng)膜病病變，仍然不定期復(fù)查治療。這種隨訪不依從性也是一項(xiàng)非常重要的危險(xiǎn)因素，對(duì)于DR 的診療尤為重要，因?yàn)楫?dāng)患者出現(xiàn)視力改變時(shí)，DR 往往已經(jīng)發(fā)展為嚴(yán)重階段，此時(shí)治療效果差，難以改變最終結(jié)局[49]。本文通過(guò)探究DR 的相關(guān)危險(xiǎn)因素，期望可以為防治DR 提供理論依據(jù)，有效地降低DR 的發(fā)病率及延緩疾病進(jìn)展，提高糖尿病患者的生活水平。