AI聯(lián)合rhGH對(duì)男性特發(fā)性矮小癥患兒生長(zhǎng)速率、骨密度及骨代謝的影響

宋靖榮，董焱

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院兒科，上海 200011)

特發(fā)性矮小癥指不伴有生長(zhǎng)激素水平異常兒童的身高低于正常同齡兒童的平均水平，但未合并機(jī)體潛在病理變化，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。有資料顯示，發(fā)展中國(guó)家矮小癥的發(fā)病率高達(dá)32.5%[1]，其中特發(fā)性矮小癥的發(fā)病率占所有矮小癥的60%～80%，且呈逐年上升的趨勢(shì)[2]。近年來(lái)有學(xué)者指出，特發(fā)性矮小癥患兒可因身材矮小導(dǎo)致自卑心理而影響其社交能力[3]，還可引起機(jī)體骨質(zhì)減少、脂肪含量增加、肌肉含量下降，甚至增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前，臨床上治療特發(fā)性矮小癥的藥物主要有重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone，rhGH)、促性腺激素釋放激素類似物等，但rhGH的治療受到骨骺閉合時(shí)間的限制，促性腺激素釋放激素類似物在延緩骨齡進(jìn)展的同時(shí)還可抑制患兒的性發(fā)育，治療效果均不理想[5-6]。研究顯示，芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)不僅可延緩骨齡進(jìn)展，而且不會(huì)抑制性發(fā)育[7]。本研究主要探討AI聯(lián)合rhGH對(duì)男性特發(fā)性矮小癥患兒生長(zhǎng)發(fā)育、骨密度和骨代謝的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2017年11月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院兒科收治的48例男性特發(fā)性矮小癥患兒作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組24例。研究組年齡8～14歲，平均(11.1±2.6)歲。對(duì)照組年齡8～14歲，平均(11.4±2.6)歲。兩組患兒年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒家屬均簽署了知情同意書(shū)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合特發(fā)性矮小癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②骨齡正?；蜓舆t；③生長(zhǎng)速率低于每年4 cm；④生長(zhǎng)激素峰值≥10 μg/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心、腦、肝、腎等重要器官功能障礙；②生長(zhǎng)激素缺乏、垂體病變等導(dǎo)致的繼發(fā)性矮小癥；③合并內(nèi)分泌代謝異常、先天性畸形、性早熟、染色體異常性疾病等；④入選前3個(gè)月有外源性維生素D、腎上腺皮質(zhì)激素等影響本研究藥物應(yīng)用史；⑤處于青春發(fā)育期后。

1.3治療方法 對(duì)照組每晚睡前皮下注射rhGH(長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：S20153003)0.15～0.20 U/(kg·d)，連續(xù)治療2年。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服來(lái)曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn)，批號(hào)：H16661001)，每次1.5～2.5 mg，每日1次，連續(xù)治療2年。

1.4觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后身高、體質(zhì)指數(shù)、生長(zhǎng)速率、骨齡、骨密度以及骨代謝指標(biāo)[骨鈣素(osteocalcin，OC)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)、血清β-膠原降解產(chǎn)物(beta collagen degradation products，β-CTX)及Ⅰ型前膠原N端前肽(procollagen Ⅰ type N-terminal peptide，PINP)]水平。骨齡測(cè)定：拍攝左手腕骨平片，并由兒童保健科醫(yī)師采用TW3評(píng)分法及2006版中國(guó)青少年兒童手腕骨成熟度評(píng)價(jià)軟件評(píng)估患兒骨齡。骨密度測(cè)定：選取左脛骨中段，由兒童保健科醫(yī)師采用定量超聲骨密度儀[韓國(guó)Osteosys(奧斯托)公司生產(chǎn)]檢測(cè)其傳播速度及衰減程度，并計(jì)算骨質(zhì)指數(shù)，即骨密度。骨代謝水平測(cè)定：采集外周靜脈血5 mL，以離心半徑15 cm，3 000 r/min離心5 min，留取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定OC、IGF-1、BALP水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清β-CTX、PINP水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后身高、體質(zhì)指數(shù)、生長(zhǎng)速率、骨齡、骨密度比較 治療前后身高、體質(zhì)指數(shù)、生長(zhǎng)速率、骨齡、骨密度的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間身高、生長(zhǎng)速率、骨齡的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，體質(zhì)指數(shù)、骨密度的主效應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；身高、生長(zhǎng)速率、骨齡的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.05)，而體質(zhì)指數(shù)、骨密度的時(shí)點(diǎn)間與組間不存在交互作用(P>0.05)，兩組治療前后身高、生長(zhǎng)速率、骨齡的變化幅度不同，觀察組變化更明顯。見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后骨代謝水平比較 治療前后骨代謝(OC、IGF-1、BALP、β-CTX、PINP)水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間OC、IGF-1、BALP、β-CTX、PINP的主效應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；OC、IGF-1、BALP、β-CTX、PINP的時(shí)點(diǎn)間與組間不存在交互作用(P>0.05)，見(jiàn)表2。

3 討 論

特發(fā)性矮小癥患兒的生長(zhǎng)速率明顯減慢，身高明顯低于同齡兒童的平均水平，青春期生長(zhǎng)延遲，但出生時(shí)身長(zhǎng)在正常范圍且無(wú)生長(zhǎng)激素缺乏及遺傳代謝性疾病等，發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與生長(zhǎng)激素敏感性較差、結(jié)合受體蛋白數(shù)量減少、基因突變等因素相關(guān)[9-10]。臨床資料顯示，由于家長(zhǎng)對(duì)兒童身材矮小的重視不足，接受治療的矮小癥患兒僅為1%左右，且70%的患兒就診時(shí)年齡已達(dá)11～16歲，嚴(yán)重影響患兒的成年身高[11]。相關(guān)研究證實(shí)，性激素可促進(jìn)青春期后矮小癥患兒的骨骺閉合，進(jìn)而影響促生長(zhǎng)藥物的治療效果[12]，故矮小癥患兒的早期診斷及治療尤為重要。

相關(guān)研究顯示，生長(zhǎng)激素-IGF軸在調(diào)節(jié)兒童身高增長(zhǎng)中具有重要作用，凡是影響該軸的因素均可影響兒童身高增長(zhǎng)[13]。垂體前葉分泌的生長(zhǎng)激素可通過(guò)自分泌或旁分泌形式作用于軟骨細(xì)胞上的IGF受體，提高IGF基因的表達(dá)，促進(jìn)位于骨骺生長(zhǎng)板的前軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)，加快骨骼生長(zhǎng)[14]。部分學(xué)者指出，生長(zhǎng)激素受體基因多態(tài)性引起的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)錄障礙可能是誘發(fā)特發(fā)性矮小癥的主要原因[15]。rhGH由基因重組技術(shù)合成，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于特發(fā)性矮小癥的治療，可通過(guò)影響核酸代謝促使基因活化，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素分泌功能，提高生長(zhǎng)激素的分泌，從而改善內(nèi)源性生長(zhǎng)激素分泌不足，起到促進(jìn)軟骨細(xì)胞增生及患兒生長(zhǎng)發(fā)育的作用，且年齡越小骨骺軟骨層增生分化程度越活躍，故特發(fā)性矮小癥的治療越早、持續(xù)治療時(shí)間越長(zhǎng)，治療效果越好[16-17]。雌激素與雌激素受體結(jié)合可提高軟骨細(xì)胞增殖、分化等活性，進(jìn)而限制軟骨的繼續(xù)生長(zhǎng)，促使骨骺閉合。芳香化酶可芳香化雄激素A環(huán)，促使雄烯二酮等雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮與雌二醇。而AI可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合P450酶亞單位血紅素，阻斷雄烯二酮和睪酮等雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低外周組織芳香化酶的活性，減少內(nèi)源性雌激素的合成，抑制骨齡的增長(zhǎng)，從而改善特發(fā)性矮小癥患兒的成年身高[18-19]。林娟等[20]通過(guò)觀察來(lái)曲唑?qū)δ型臣吧L(zhǎng)的影響發(fā)現(xiàn)，來(lái)曲唑作為一種AI，可抑制雌二醇對(duì)骨骼的作用效果，能夠在延遲患兒骨齡增長(zhǎng)的同時(shí)，促進(jìn)患兒身高的線性生長(zhǎng)，且治療時(shí)間越長(zhǎng)，促生長(zhǎng)效果越明顯。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療前后身高和生長(zhǎng)的速率、骨齡的變化幅度不同，且觀察組變化更明顯。由此可見(jiàn)，AI聯(lián)合rhGH的協(xié)同作用更有利于男性特發(fā)性矮小癥患兒身高的生長(zhǎng)，可明顯改善患兒的骨齡提前。

表1 兩組男性特發(fā)性矮小癥患兒治療前后身高、體質(zhì)指數(shù)、生長(zhǎng)速率、骨齡、骨密度比較

表2 兩組男性特發(fā)性矮小癥患兒治療前后骨代謝水平比較

有研究證實(shí)，芳香化酶可通過(guò)提高護(hù)骨素水平，抑制破骨細(xì)胞活性，保護(hù)骨骼不被破壞，而服用AI可降低患者骨密度[21]。因此，可通過(guò)對(duì)比AI聯(lián)合rhGH與單純r(jià)hGH治療對(duì)特發(fā)性矮小癥患兒骨密度以及OC、IGF-1等骨代謝指標(biāo)的影響，判斷其療效。骨密度可反映人體骨質(zhì)中礦物質(zhì)的含量，特別是青春期兒童，可反映兒童的生長(zhǎng)狀況；OC、BALP是骨形成的關(guān)鍵分子標(biāo)志物，其水平能夠特異性反映機(jī)體內(nèi)成骨細(xì)胞的功能狀態(tài)及骨骼的生長(zhǎng)情況；IGF-1是生長(zhǎng)激素刺激機(jī)體后產(chǎn)生的活性因子，為骨骼生長(zhǎng)的原動(dòng)力，能夠促進(jìn)生長(zhǎng)激素的合成及分泌，并可與生長(zhǎng)激素協(xié)同作用促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖、分化，加快骨生長(zhǎng)；β-CTX是Ⅰ型膠原降解過(guò)程中由C端肽α-天冬氨酸轉(zhuǎn)變形成的異構(gòu)體，與骨吸收程度呈正相關(guān)，可直接反映骨吸收程度；PINP為骨膠原蛋白合成產(chǎn)物，可直接反映成骨細(xì)胞的骨膠原合成活性，即骨形成狀態(tài)。本研究中，兩組治療后OC、IGF-1、BALP、PINP、β-CTX水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)AI并未明顯影響男性特發(fā)性矮小癥患兒的骨代謝水平，且患兒的骨密度未明顯降低。研究表明，OC作為骨依賴維生素K蛋白，能夠有效促進(jìn)骨礦化，且骨更新率越快，其血清水平越高；骨特異性堿性磷酸酶作為成骨細(xì)胞的細(xì)胞外酶，可通過(guò)增加骨骼中無(wú)機(jī)磷酸鹽的水平參與骨礦化，促進(jìn)成骨形成；IGF-1可促進(jìn)骨細(xì)胞的分化、增殖，使成骨細(xì)胞維持于成熟狀態(tài)。而補(bǔ)充外源性rhGH可通過(guò)直接刺激前軟骨細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化而表達(dá)IGF-1，也可刺激肝臟產(chǎn)生IGF-1，并通過(guò)血液循環(huán)將其轉(zhuǎn)運(yùn)至骨，進(jìn)而發(fā)揮加快骨形成的作用，促使OC、BALP、PINP水平升高，且治療期間骨形成明顯大于骨吸收，有助于骨量累積，提高骨密度[22-23]。有報(bào)道指出，AI可抑制芳香化酶對(duì)骨的保護(hù)作用，提高破骨細(xì)胞活性[24]，但本研究中，AI延遲骨骺閉合、抑制骨齡增長(zhǎng)的作用更強(qiáng)，與rhGH協(xié)同作用后，對(duì)患兒骨密度與骨代謝的影響作用不明顯。

綜上所述，與單純r(jià)hGH治療相比，AI聯(lián)合rhGH應(yīng)用的協(xié)同作用更有利于男性特發(fā)性矮小癥患兒的身高增長(zhǎng)，可明顯改善骨齡提前，且并未明顯影響患兒的骨代謝水平及骨密度。