子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌病理學(xué)及分子生物學(xué)研究進(jìn)展

王繼東，李祥琳，張師前

(1.山東大學(xué)附屬山東省婦幼保健院婦科，濟(jì)南 250014； 2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦科，濟(jì)南 250012)

子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性進(jìn)行性、雌激素依賴性疾病，以子宮內(nèi)膜樣組織、腺體及間質(zhì)種植于子宮腔以外部位為病理特征，最常見(jiàn)的發(fā)病部位是卵巢、輸卵管和盆腔腹膜，是絕經(jīng)前女性的常見(jiàn)病之一[1]。子宮內(nèi)膜異位癥在生育期女性中的發(fā)病率約為10%，與50%的自然流產(chǎn)和不孕相關(guān)，嚴(yán)重影響育齡期、絕經(jīng)前期婦女的生活質(zhì)量[2-3]。超聲檢查可協(xié)助卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫和深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位癥的診斷，但最終診斷需依據(jù)腹腔鏡探查和組織學(xué)確診。對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的認(rèn)識(shí)雖然經(jīng)歷了長(zhǎng)期的過(guò)程，但子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制仍存有爭(zhēng)議。目前認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥最常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制包括經(jīng)血逆流、遺傳易感性、淋巴擴(kuò)散、免疫功能障礙、化生或環(huán)境因素等[4-5]。最近的研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位病變可能起源于異位的子宮內(nèi)膜干細(xì)胞，月經(jīng)后子宮內(nèi)膜每月再生的事實(shí)支持了這一假說(shuō)[6]。子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)女性健康和生活質(zhì)量均有顯著的負(fù)面影響，其與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系也越來(lái)越受到重視。目前認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥是一種具有惡變潛能的疾病，尤其是卵巢子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)近來(lái)備受關(guān)注[7]?，F(xiàn)就子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌(endometriosis-associated ovarian carcinoma，EAOC)的研究進(jìn)展予以綜述。

1 子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌的相關(guān)性

早在1925年就有學(xué)者推測(cè)卵巢子宮內(nèi)膜樣癌(ovary endometrioid carcinoma，OEC)源于子宮內(nèi)膜組織，但此后近30年相關(guān)研究未取得進(jìn)展，直至1953年有學(xué)者證實(shí)異位子宮內(nèi)膜可以發(fā)生惡變，并明確異位子宮內(nèi)膜與部分卵巢惡性腫瘤關(guān)系密切[7]。國(guó)際上第一個(gè)大型流行病學(xué)調(diào)查對(duì)1969—1983年的2萬(wàn)余例子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行了研究(平均隨訪11.4年，入組時(shí)平均年齡為38.8歲)，結(jié)果顯示，診斷為卵巢癌時(shí)患者平均年齡為52.3歲，卵巢癌的患病風(fēng)險(xiǎn)為4.2(95%CI2.0～7.7)[8-9]。隨后的研究進(jìn)一步表明，5%～10%的子宮內(nèi)膜異位癥患者合并卵巢癌，子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加1.2～1.8倍[10]。瑞典一項(xiàng)對(duì)64 000例婦女的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者患某些惡性腫瘤(卵巢和內(nèi)分泌腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、腦瘤等)的風(fēng)險(xiǎn)增加，且這種風(fēng)險(xiǎn)隨著子宮內(nèi)膜異位癥患病時(shí)間的延長(zhǎng)而增加[11-12]。另外一項(xiàng)針對(duì)45 000例丹麥婦女的研究證實(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥患者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加，且與子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；另外，子宮內(nèi)膜異位癥患者大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了13倍[12]。

子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌有許多共同的解剖學(xué)和生理學(xué)特征，包括逃避細(xì)胞凋亡、干細(xì)胞功能失調(diào)、新生血管形成以及轉(zhuǎn)移特征。目前有兩個(gè)明確的證據(jù)支持卵巢癌與子宮內(nèi)膜異位癥具有相關(guān)性：這兩種疾病常同時(shí)存在，且有共同的發(fā)病危險(xiǎn)因素；子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞可以逐漸向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化[13]。

2 EAOC的病理學(xué)

EAOC是指同時(shí)存在卵巢癌組織和子宮內(nèi)膜異位癥，或一側(cè)卵巢癌變而對(duì)側(cè)卵巢存在子宮內(nèi)膜異位癥，或存在卵巢癌合并盆腔子宮內(nèi)膜異位癥。EAOC的主要組織類型包括卵巢透明細(xì)胞癌(ovary clear cell carcinoma，OCCC)、OEC以及罕見(jiàn)的漿液黏液性癌[14]。EAOC與傳統(tǒng)卵巢癌最基本的區(qū)別在于患者較年輕、糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125等腫瘤標(biāo)志物水平較低以及腫瘤透明細(xì)胞數(shù)目更多等，但目前通過(guò)這些因素尚不足以明確區(qū)分傳統(tǒng)卵巢癌與EAOC；腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可能有助于子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性癌的早期診斷，血清第二線粒體衍生胱天蛋白酶激活因子(second mitochondria-derived activator of caspase,Smac)、人附睪蛋白-4和CA125或許具有臨床參考價(jià)值，表現(xiàn)為血清Smac水平降低，人附睪蛋白-4和CA125血清水平升高[10]。

2.1非典型子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生惡變的機(jī)制目前尚不明確。最可能接近真相的中間過(guò)程是非典型子宮內(nèi)膜異位癥，其特征既不是良性病變，也不表現(xiàn)為完全惡性。研究提示，非典型子宮內(nèi)膜異位癥可能是良性病變向惡性病變演進(jìn)的中間階段[11]。組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)2/3的EAOC與卵巢非典型子宮內(nèi)膜異位癥并存，卵巢非典型子宮內(nèi)膜異位癥存在于50%的OEC和透明細(xì)胞癌中[12]。

關(guān)于非典型子宮內(nèi)膜異位癥的診斷目前仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者將這一名稱用于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫中細(xì)胞具有異型性的病理改變，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫內(nèi)襯上皮常見(jiàn)細(xì)胞核異型性，一般異型性為輕度，偶有重度異型性改變，異型性可表現(xiàn)為局灶性、多灶性甚至廣泛性[13]。非典型細(xì)胞一般呈鞋釘樣表現(xiàn)，細(xì)胞核增大、核仁顯著、染色質(zhì)污濁、胞質(zhì)豐富嗜酸性或透明樣，核質(zhì)比例低，伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；上皮常呈復(fù)層表現(xiàn)，并有小的微乳頭形成，這種“非典型”的情況常伴顯著纖維化、炎癥、吞噬色素的巨噬細(xì)胞，并出現(xiàn)子宮內(nèi)膜樣間質(zhì)的丟失，往往與反復(fù)出血所致的反應(yīng)性改變混淆[13-14]。

目前是否將非典型子宮內(nèi)膜異位癥劃為癌前病變?nèi)源嬖跔?zhēng)議，將其稱為“非典型”可能導(dǎo)致臨床治療方面的困惑，尤其對(duì)已經(jīng)實(shí)施了卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫切除的患者。有學(xué)者建議只描述細(xì)胞學(xué)的異型性，而不是直接使用“非典型子宮內(nèi)膜異位癥”這一名詞，同時(shí)應(yīng)在報(bào)告中附注強(qiáng)調(diào)這是一種反應(yīng)性病變，并無(wú)明確臨床意義；還有學(xué)者用“非典型子宮內(nèi)膜異位癥”描述卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫相關(guān)癌(大多為透明細(xì)胞癌)的毗鄰病變，并認(rèn)為這種情況才可能是腫瘤性轉(zhuǎn)變的早期階段[14]。

另一種不太常見(jiàn)但卻可能是癌前病變的情況就是局灶存在類似正常子宮內(nèi)膜的非典型增生性改變[15]。如果發(fā)現(xiàn)此種非典型增生，建議增加取材排除OEC的可能。局灶子宮內(nèi)膜非典型增生與子宮內(nèi)膜樣癌的鑒別，采取與診斷子宮內(nèi)膜癌相同的標(biāo)準(zhǔn)，即具有復(fù)雜的腺體、乳頭狀或篩狀結(jié)構(gòu)，且間質(zhì)消失，方可診斷為子宮內(nèi)膜樣癌[14]。

2.2OEC 根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年婦科腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)，OEC占所有卵巢上皮性癌的13%～15.8%，84%～95%的OEC為Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)癌；OEC患者年齡為31～85歲(中位年齡53歲)，42%的患者年齡在50歲以下[15-16]。資料顯示，18%～71%的OEC與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)，CA125水平差異很大，但以CA125輕度升高最為常見(jiàn)[15]。OEC家系一級(jí)親屬或卵巢癌家族史均為OEC發(fā)病的高危因素，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為2.81～3.81；11%～30%的OEC同時(shí)合并子宮內(nèi)膜樣癌[17]。OEC腫瘤的平均徑線>10 cm，通常表面光滑，腫瘤切面的大體形態(tài)能夠直接反映腫瘤的組成，源于子宮內(nèi)膜異位囊腫的OEC，切面可見(jiàn)1個(gè)或多個(gè)無(wú)蒂息肉樣腫塊突出到出血性囊腔內(nèi)，也可表現(xiàn)為囊腫壁內(nèi)附有小的乳頭狀結(jié)節(jié)，但無(wú)顯著內(nèi)出血，個(gè)別腫瘤也可完全實(shí)性，切面呈棕紅色，有出血和壞死[18-19]。腫瘤分期是OEC一個(gè)重要的預(yù)后因素，根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期，OEC患者Ⅰ期占比為50%～72%，OEC患者的5年特異性總體為82%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的生存率分別為95%、84%、59%和29%；局部OEC的1年、5年和10年總生存率分別為96.9%、87.1%和72.5%[8]。除分期與預(yù)后相關(guān)以外，其他與預(yù)后有關(guān)的因素還包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體表達(dá)陽(yáng)性、淋巴血管浸潤(rùn)、p16蛋白陽(yáng)性率、BRG1相關(guān)因子250a(BRG1-associated factor 250a，BAF250a)丟失、核-連環(huán)蛋白表達(dá)異常以及p53蛋白表達(dá)[8,18]。

2.3OCCC OCCC占卵巢癌的6.8%～8.7%，患者年齡為19～82歲(平均53.1歲)，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)和主訴為盆腔包塊以及血清CA125水平輕、中度升高(<200 U/mL)[20]。與其他組織類型患者相比，OCCC患者靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率更高，更易引起高鈣血癥(副瘤綜合征)[18]。一級(jí)親屬有卵巢癌家族史者罹患OCCC的風(fēng)險(xiǎn)較高，且OCCC與林奇綜合征有顯著相關(guān)性[18-19]。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟組織學(xué)分級(jí)與OCCC總生存率無(wú)顯著相關(guān)性，但臨床病理分期是影響預(yù)后的重要因素[21]。一項(xiàng)基于人群的分析顯示，OCCC患者5年特異性生存率為66%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期生存率分別為85%、71%、35%和16%[8]。SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，局限性O(shè)CCC的1年、5年和10年總生存率分別為96.6%、81.7%和71.3%[8,16]。

2.4卵巢漿液黏液性腫瘤 卵巢漿液黏液性腫瘤是卵巢上皮腫瘤的一種類型。2014年世界衛(wèi)生組織將卵巢漿液黏液性腫瘤引入卵巢腫瘤分類作為一個(gè)新類別，以區(qū)別于胃腸道分化傾向的黏液性腫瘤[20]。漿液黏液性腫瘤被定義為由兩種或兩種以上的苗勒氏細(xì)胞類型組成的上皮性腫瘤[8,20,22]。卵巢漿液黏液性腫瘤通常為交界性腫瘤，其共同特征包括：雙卵巢累及傾向(20%～40%)；與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)(30%～70%)；胃腸道分化缺失，有杯狀細(xì)胞和(或)潘氏(Paneth)細(xì)胞，如果存在胃腸道組織分化證據(jù)，可排除漿液性腫瘤的診斷[19,23]。卵巢漿液黏液性腫瘤的典型病理以宮頸管內(nèi)上皮樣的形態(tài)和表型為特征，但由于廣泛的形態(tài)學(xué)差異化，是否將其與OEC的黏液分化區(qū)別一直存在爭(zhēng)議。

3 EAOC分子和遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀

子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌存在多種分子通路聯(lián)系，包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、雌激素水平升高、出血以及基因突變等；Met信號(hào)通路可能在透明細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[14,24]。氧化劑和內(nèi)源性抗氧化劑的平衡狀態(tài)決定了是否會(huì)發(fā)生惡性變。子宮內(nèi)膜異位癥惡變的可能機(jī)制包括：子宮內(nèi)膜異位囊腫因反復(fù)出血存在大量的游離鐵，細(xì)胞外血紅蛋白、鐵和血紅素通過(guò)活性氧的增加引起細(xì)胞氧化損傷，進(jìn)而導(dǎo)致DNA損傷和突變；持續(xù)產(chǎn)生抗氧化劑，使微環(huán)境更加適合腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化[22,25]。

基因突變往往伴隨癌變，基因突變以及適宜的微環(huán)境常導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥的惡性變。全基因組測(cè)序能夠發(fā)現(xiàn)新的突變，而單基因檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)多個(gè)體細(xì)胞突變。與EAOC相關(guān)的基因和信號(hào)通路包括人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因、CTNNB1(catenin beta-1)、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α、Src基因、Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和AT豐富結(jié)合域1A(AT-rich interaction domain 1A，ARID1A)，這些基因和信號(hào)通路在上皮性卵巢癌的復(fù)發(fā)中具有關(guān)鍵作用[14,26-27]。腫瘤蛋白-53(tumor protein 53，TP53)是研究最廣泛的腫瘤抑制基因之一，多達(dá)50%的卵巢癌患者存在TP53突變[8]。CTNNB1突變存在于60%的OEC中[14,28]。抑癌基因ARID1A突變多見(jiàn)于OCCC(46%)和OEC(30%)，ARID1A表達(dá)的缺失通常與磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路的激活或XNF217(xenopus neurofilament 217)擴(kuò)增共同存在，提示子宮內(nèi)膜異位癥向透明細(xì)胞癌惡性轉(zhuǎn)化的早期事件；ARID1A基因突變可導(dǎo)致BAF250a蛋白表達(dá)缺失，而B(niǎo)AF250a蛋白能夠調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、DNA合成及損傷修復(fù)、細(xì)胞老化、凋亡以及腫瘤形成等多種生物學(xué)活動(dòng)[14]。OCCC的其他常見(jiàn)突變是肝細(xì)胞核因子-1β(hepatocyte nuclear factor-1 beta，HNF-1β)和PIK3CA的突變[18,29]。另外，鐵離子的高氧化潛力在子宮內(nèi)膜異位癥的惡性轉(zhuǎn)化中也受到關(guān)注[21,30]。OEC的主要基因突變是人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因、KRAS和CTNB1的突變。最近的一項(xiàng)表觀遺傳學(xué)研究著重于Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域家族基因2A[Ras association (RalGDS/AF-6) domain family member 2A,RASSF2A]基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)與EAOC之間可能的關(guān)系，該研究的試驗(yàn)組納入40例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RASSF2A在OCCC和OEC患者中均有較低的表達(dá)，甲基化狀態(tài)與臨床分級(jí)和分期有關(guān)，可能成為早期檢測(cè)的一種可靠指標(biāo)[10,30]。另外，OCCC與OEC的ER表達(dá)也不相同，ERa代表了OEC的獨(dú)立預(yù)后因素，但在OCCC中幾乎檢測(cè)不到，cERβ2和cERβ5的表達(dá)也不顯著[10,23]。通過(guò)TaqMan開(kāi)放陣列分析對(duì)12個(gè)單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HNF-1β中的rs11651755可影響子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，提示HNF-1β可能在某種程度上參與了從子宮內(nèi)膜異位癥到癌變的病理通路[10,26]。

有證據(jù)表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者的幾乎所有類型的免疫細(xì)胞功能均呈現(xiàn)異常，主要包括：T細(xì)胞反應(yīng)活性和自然殺傷細(xì)胞毒性降低；B細(xì)胞的多克隆激活和抗體的產(chǎn)生增加；腹腔巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加和活化；凋亡通路的改變；炎癥介質(zhì)的變化[24]。另外，微RNA(microRNA，miRNA)表達(dá)失調(diào)也可能在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生中發(fā)揮作用。從卵巢癌及其相關(guān)子宮內(nèi)膜異位癥中獲得的綜合miRNA表達(dá)譜顯示，miRNA的表達(dá)存在顯著差異，miRNA將來(lái)有可能作為診斷或評(píng)估預(yù)后的工具[12,26]。有學(xué)者提出，干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化在EAOC的發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用，但目前這一領(lǐng)域的研究還處于初步探索階段[31]。

4 小 結(jié)

子宮內(nèi)膜異位癥患者罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是OCCC和OEC?；颊咦訉m內(nèi)膜異位病變可能從年輕就已經(jīng)存在并且一直持續(xù)到老年，為子宮內(nèi)膜異位癥病變從良性到惡性的轉(zhuǎn)化創(chuàng)造了漫長(zhǎng)的時(shí)間窗。因此，對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥的患者，臨床應(yīng)進(jìn)一步完善管理模式，同時(shí)采取更加積極的治療策略，不僅要關(guān)注患者的妊娠結(jié)局和生活質(zhì)量的改善，還要警惕EAOC。最新研究提示磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因和ARID1A的體細(xì)胞突變可能參與了疾病的進(jìn)展和惡性轉(zhuǎn)化[14]，這也許會(huì)成為未來(lái)新藥治療的靶點(diǎn)。子宮內(nèi)膜異位癥惡變更加值得關(guān)注，需要進(jìn)一步研究。