舒洛地特改善血管內(nèi)皮功能及防治心血管疾病的研究進(jìn)展

陶燕燕，蔡偉，梁國慶，張芯，牛秀瓏，張麗紅，陳少伯

(中國人民武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心 高原高寒環(huán)境及心血管病防治研究所 天津市心血管重塑與靶器官損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300162)

慢性非傳染性疾病通常簡稱為“慢性病”，已成為困擾我國老年人群的主要疾病。中國疾控中心發(fā)布的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)在我國居民死因中居首位，遠(yuǎn)高于腫瘤和呼吸道疾病，我國60歲及以上的老年人群中患單一或多種慢性病的比例高達(dá)75.8%，其中高血壓占58.3%，血脂異常占37.2%，糖尿病占19.4%[1]。CVD的高發(fā)病率、致死率和致殘率給患者及其家屬的生理和心理造成極大傷害。

CVD的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能表達(dá)異常密切相關(guān)，血管內(nèi)皮不僅是血液與血管壁的天然屏障，也是極其重要的內(nèi)分泌器官，可通過分泌細(xì)胞因子等物質(zhì)調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移和凋亡等，進(jìn)而調(diào)控血壓、血脂、血栓，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[2-4]。糖胺聚糖類藥物舒洛地特，是一種從豬腸黏膜中提取的葡聚糖胺，其表觀分布容積大，口服生物利用度高，半衰期長，與血漿蛋白的親和程度相比，舒洛地特與血管內(nèi)皮的親和力更強(qiáng)，在血漿凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間等測定中均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗凝作用，在降壓、降脂、抗凝、抗氧化、抗炎等方面療效顯著[5-8]。舒洛地特具有調(diào)控血管內(nèi)皮功能活性的作用，近年來在CVD[5]、糖尿病腎病[9]和缺血再灌注損傷[10]等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛且療效顯著?，F(xiàn)對舒洛地特改善血管內(nèi)皮功能及防治CVD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 舒洛地特的分子結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)特征

舒洛地特的化學(xué)全稱為葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸鹽，分子量約9 000，是一種天然糖胺聚糖，其主要組分移動(dòng)肝素占80%，硫酸皮膚素占20%。移動(dòng)肝素即低分子肝素，主要由葡萄糖醛酸和葡萄糖胺構(gòu)成，平均分子量為7 000，分子結(jié)構(gòu)中的硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖具有活化抗凝血酶Ⅲ的作用；而硫酸皮膚素是以(1,3)-β-D-半乳糖氨基-N-乙?；?4-硫酸(1,4)-α-L-艾杜糖醛酸為重復(fù)單位組成的多糖，包括艾杜糖醛酸和半乳糖胺，分子量約為25 000，其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)能親和肝素輔因子Ⅱ、凝血因子Ⅹ，從而通過激活抗凝血酶發(fā)揮抗凝血進(jìn)而抗血栓的作用[7]。

糖萼是覆蓋內(nèi)皮管腔表面的一層類似基質(zhì)的薄層，由多種糖胺聚糖、蛋白多糖和血漿蛋白組成，通過調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑影響內(nèi)皮細(xì)胞的趨化、生長、黏附等功能[11]。舒洛地特具有與糖萼類似的糖胺聚糖結(jié)構(gòu)，藥動(dòng)學(xué)表明，無論是靜脈滴注、肌內(nèi)注射還是口服劑型，90%的舒洛地特可被血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的糖萼結(jié)構(gòu)快速吸收。此外，舒洛地特還具有半衰期長、無出血等并發(fā)癥、與其他藥物合用不干預(yù)其藥效等特點(diǎn)。

2 舒洛地特調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能的活性機(jī)制

作為與血管內(nèi)皮細(xì)胞高親和力的活性藥物，舒洛地特可通過調(diào)控內(nèi)皮因子的表達(dá)，如抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的異常分泌、抑制凋亡相關(guān)因子的表達(dá)等機(jī)制改善內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧狀態(tài)、提高血管的通透性、緩解炎癥潰瘍，修復(fù)內(nèi)皮損傷等。

2.1舒洛地特與內(nèi)皮素-1 內(nèi)皮素-1也稱為前內(nèi)皮素-1，主要在內(nèi)皮細(xì)胞中合成和釋放，廣泛存在于多種細(xì)胞和組織中，是目前所證實(shí)的效果最強(qiáng)的血管收縮劑和促炎劑[12]，肥胖、高血壓及冠心病等均會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮素-1異常高表達(dá)，過量的內(nèi)皮素-1使冠狀動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，供血供氧量急劇下降，無法滿足心肌等組織的氧需求，極易造成局部組織缺血、缺氧和酸中毒等血管內(nèi)皮功能紊亂[13]。此外，內(nèi)皮素-1還能刺激交感神經(jīng)興奮，加速兒茶酚胺的釋放，起到升壓作用，因此內(nèi)皮素-1異常高表達(dá)可作為高血壓、肥胖以及冠心病的重要指標(biāo)。

舒洛地特可抑制內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素-1的分泌，Tiurenkov等[14]研究發(fā)現(xiàn)，舒洛地特通過下調(diào)內(nèi)皮素-1和上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)修復(fù)內(nèi)皮功能障礙。任凌燕等[15]的研究也證實(shí)，舒洛地特通過下調(diào)內(nèi)皮素-1，抑制炎癥反應(yīng)和血管收縮，改善血管微循環(huán)，緩解組織或器官缺血缺氧狀態(tài)，恢復(fù)內(nèi)皮功能，進(jìn)而緩解病程、改善預(yù)后。上述研究均提示，舒洛地特可通過下調(diào)內(nèi)皮素-1的表達(dá)，改善血管內(nèi)皮，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防和治療高血壓、冠心病、高脂血癥等CVD的作用。

2.2舒洛地特與生長因子 VEGF是一類二聚體糖蛋白，在胎盤和生理性血管增生的組織中均高表達(dá)，主要功能是促進(jìn)血管生成[16]，提高血管通透性[17]，參與修復(fù)心肌損傷、緩解心絞痛并預(yù)防冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療后冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄等[18]。但在某些病理狀態(tài)下，VEGF異常高表達(dá)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而引發(fā)臟器功能異常。Cha等[19]發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病大鼠的尿蛋白和尿VEGF的表達(dá)上調(diào)且明顯高于對照大鼠，p38促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路被異常激活；而經(jīng)舒洛地特治療6個(gè)月后，尿蛋白和尿VEGF的表達(dá)均顯著下調(diào)，且p38促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路也被抑制。提示舒洛地特可通過抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶途徑抑制VEGF的合成，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的失衡。

胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的異常高表達(dá)可上調(diào)一氧化氮的生成，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率增加，通過誘導(dǎo)系膜細(xì)胞合成基質(zhì)蛋白加速腎小球硬化。舒洛地特可以通過調(diào)節(jié)IGF-1的表達(dá)水平改善心、腎等器官的血管內(nèi)皮功能異常狀態(tài)。Niderla-Bielińska等[20]用富含舒洛地特的促血管生成混合物刺激小鼠心外膜前外植體后，IGF-1等相關(guān)因子的表達(dá)和微管形成均顯著下調(diào)，說明舒洛地特通過調(diào)控IGF-1等生長因子的表達(dá)干預(yù)心外膜前外植體的生長，而心外膜脂肪組織異常與冠狀動(dòng)脈狹窄密切相關(guān)[21]，因此IGF-1可能是舒洛地特通過干預(yù)心外膜間接治療冠心病的關(guān)鍵因子。有研究對視網(wǎng)膜病變患者給予舒洛地特治療，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，舒洛地特治療后患者的視網(wǎng)膜病理損傷顯著改善，視網(wǎng)膜病變病程延緩；進(jìn)一步研究表明，該效應(yīng)與舒洛地特下調(diào)VEGF和IGF-1的表達(dá)相關(guān)[22]。以上結(jié)果均提示，舒洛地特通過調(diào)控VEGF和IGF-1等生長相關(guān)因子的表達(dá)保障內(nèi)皮功能穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而改善相關(guān)臟器功能的損傷。

2.3舒洛地特與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 凋亡是由基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡，是機(jī)體清除體內(nèi)衰老、損傷、癌變細(xì)胞的主要方式，也是機(jī)體保障內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種正常途徑，但細(xì)胞異常凋亡會(huì)對機(jī)體器官結(jié)構(gòu)和功能造成嚴(yán)重?fù)p傷。桂福強(qiáng)等[23]研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的舒洛地特干預(yù)可逆轉(zhuǎn)因低氧刺激誘導(dǎo)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，即下調(diào)促凋亡因子p53、Bcl-2相關(guān)X蛋白和胱天蛋白酶3的表達(dá)，上調(diào)抑凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，且具有濃度依賴效應(yīng)，表明舒洛地特通過調(diào)控凋亡相關(guān)因子的表達(dá)緩解低氧環(huán)境對內(nèi)皮細(xì)胞造成的損傷，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞異常凋亡。在缺血模擬條件下(氧和葡萄糖聯(lián)合剝奪)給予舒洛地特(0.25和0.5 LRU/mL)干預(yù)能顯著降低氧化應(yīng)激，阻止線粒體去極化，提高細(xì)胞活力，對氧和葡萄糖聯(lián)合剝奪誘導(dǎo)的細(xì)胞異常凋亡具有積極的保護(hù)和改善作用[24]。此外，舒洛地特還可通過抑制內(nèi)源性和外源性胱天蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受甲基乙二醛和輻射誘導(dǎo)的凋亡，通過參與細(xì)胞內(nèi)自噬，對抗代謝或非代謝應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙等[25]。以上研究均提示，舒洛地特可通過調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和自噬修復(fù)內(nèi)皮功能損傷。

3 舒洛地特對高脂血癥的作用

血壓與血清總膽固醇水平呈正相關(guān)，在80%的高血壓患者中同時(shí)有高脂血癥的患者約占50%[26]，而長期脂蛋白代謝紊亂容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、腦梗死、胰腺炎等疾病。高脂血癥是CVD的重要危險(xiǎn)因素，它通過氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管舒張功能受損，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮功能紊亂，影響內(nèi)皮損傷后再修復(fù)等。

對舒洛地特降脂療效的研究也較多，舒洛地特能顯著上調(diào)脂蛋白脂酶的釋放，從而有效下調(diào)血脂循環(huán)水平，降低血漿和全血黏度[27]。降脂藥物依折麥布片能顯著下調(diào)低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油等的表達(dá)水平，且安全性高，耐受性好，能有效抵抗動(dòng)脈粥樣硬化[28]。有研究對130例冠心病患者分別給予單純依折麥布治療和依折麥布聯(lián)合舒洛地特治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的總體有效率、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油以及腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6的表達(dá)改善效果均顯著優(yōu)于單純依折麥布治療組[6]，說明舒洛地特與依折麥布協(xié)同作用能有效下調(diào)膽固醇和甾醇的吸收、合成。舒洛地特雖然不是降脂藥，但能有效激活脂蛋白脂肪酶，抑制脂蛋白攝取，加速低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、極低密度脂蛋白等低密度脂蛋白的降解，升高高密度脂蛋白膽固醇，同時(shí)下調(diào)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6的表達(dá)，顯示出較強(qiáng)的降脂和抗炎功效[29]。

4 舒洛地特在CVD防治中的作用

血管內(nèi)皮相關(guān)因子的持續(xù)異常表達(dá)導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，而持續(xù)的內(nèi)皮功能紊亂可誘發(fā)一系列CVD，包括高血壓和冠心病等，冠心病常見發(fā)病類型為心肌梗死、心絞痛和心肌缺血再灌注等。已知舒洛地特可以通過修復(fù)補(bǔ)充糖萼結(jié)構(gòu)緩解高血壓，通過加速低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白的降解以及抑制膽固醇的吸收降低血黏度，通過調(diào)控血漿纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白的表達(dá)，緩解心絞痛，預(yù)防心肌梗死再復(fù)發(fā)等，對以CVD為主的慢性病防治發(fā)揮重要作用。

4.1舒洛地特與高血壓 長期高鹽飲食是導(dǎo)致高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血管內(nèi)皮表面的糖萼結(jié)構(gòu)在降低血壓增高方面發(fā)揮重要作用。糖萼可在血管腔面形成正電荷結(jié)合區(qū)，在不改變滲透壓的條件下吸附并保存鈉離子，再經(jīng)鈉離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)，而轉(zhuǎn)運(yùn)過程中血容量不變，因此內(nèi)皮功能損傷后重塑糖萼是有效的治療方式。舒洛地特是外源性糖萼成分藥物，可有效補(bǔ)充血管內(nèi)皮表面糖萼的缺失。張皓[5]研究發(fā)現(xiàn)，舒洛地特可顯著改善高鹽誘導(dǎo)的高血壓及其造成的心室重構(gòu)，提出舒洛地特對高鹽誘導(dǎo)的高血壓及其造成的心室重構(gòu)具有潛在治療價(jià)值。Olde Engberink等[30]研究發(fā)現(xiàn)舒洛地特可顯著降低血壓，尤其是對高血壓患者降壓效果更顯著，并指出這可能與一氧化氮生成增加和非滲透性鈉儲(chǔ)存有關(guān)，提示舒洛地特可能是高血壓等CVD的獨(dú)立治療靶點(diǎn)。

腎損害是持續(xù)性高血壓造成的重要靶器官損傷之一，高血壓使腎小球毛細(xì)血管壓力超負(fù)荷，導(dǎo)致缺血缺氧，腎小球硬化，通透性異常增大，頻繁出現(xiàn)蛋白尿，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)腎衰竭，目前微量蛋白尿已經(jīng)作為高血壓導(dǎo)致的早期腎損害的主要檢測指標(biāo)[31]。有研究對40例高血壓腎損害患者分別給予氯沙坦鉀單獨(dú)治療和氯沙坦鉀聯(lián)合舒洛地特治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組較氯沙坦鉀單獨(dú)用藥組效果更佳[32]，說明舒洛地特不僅具有降壓作用，還能改變腎小球通透性、減少蛋白尿的生成，這可能與其修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的負(fù)電荷屏障，改善基膜的通透性有關(guān)。

胱抑素C是反映腎小球?yàn)V過功能的內(nèi)源標(biāo)志物，經(jīng)常被作為高血壓腎損害的評價(jià)指標(biāo)之一，腎小球?yàn)V過功能下降時(shí)胱抑素C的表達(dá)顯著上調(diào)[33]。有研究對66例老年高血壓腎損害患者分別給予單獨(dú)厄貝沙坦治療和厄貝沙坦聯(lián)合舒洛地特治療，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的血壓、胱抑素C、尿蛋白排泄率等下調(diào)水平更顯著[34]，說明舒洛地特與厄貝沙坦聯(lián)合治療不僅可以有效降低血壓，還能調(diào)節(jié)腎小球血管內(nèi)皮損傷，改善腎小球?yàn)V過率和基膜通透性，減少蛋白尿。

總之，高血壓作為難治性慢性CVD，其造成的腎損害目前尚無有效藥物，舒洛地特單獨(dú)用藥及其與氯沙坦鉀、厄貝沙坦等聯(lián)合應(yīng)用為治療高血壓及其造成的腎損害提供了新方向。

4.2舒洛地特與冠心病 冠心病是CVD中最常見、最主要的疾病之一，近年來其發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，但病因和機(jī)制尚未明確，目前臨床尚無有效的治療措施。有研究顯示，冠心病與內(nèi)皮功能損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)，臨床上主要通過使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗氧化劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和他汀類藥物預(yù)防或改善內(nèi)皮細(xì)胞衰老及其對動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響[35]。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的老化導(dǎo)致其炎癥表型的出現(xiàn)，進(jìn)而加速動(dòng)脈硬化，而舒洛地特可顯著抑制主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞衰老，通過下調(diào)炎癥因子白細(xì)胞介素-6和血管性血友病因子的釋放延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)程[36]。此外，舒洛地特還可顯著下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，而單核細(xì)胞趨化蛋白1是公認(rèn)的決定動(dòng)脈粥樣硬化血管病變進(jìn)展的主要因素之一，因此舒洛地特可以通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白1的釋放，同時(shí)結(jié)合其有效抗凝、抗炎、延緩內(nèi)皮細(xì)胞衰老的特性，從而顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化血管病變[37]。

4.2.1舒洛地特與心肌梗死 急性心肌梗死是急性冠狀動(dòng)脈綜合征中較為危重的類型，大多發(fā)生于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的基礎(chǔ)上，其發(fā)病率和死亡率較高，已知溶栓和抗栓治療在預(yù)防急性心肌梗死后心血管事件方面具有重要作用，舒洛地特等糖胺聚糖類藥物能有效抗栓和溶栓，因此同樣適用于急性心肌梗死后患者。Condorelli等[38]對3 986例心肌梗死康復(fù)后患者的研究發(fā)現(xiàn)，舒洛地特聯(lián)合用藥組再梗死的發(fā)生率和死亡率更低，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更低，表明急性心肌梗死發(fā)作后，盡早使用舒洛地特治療可以顯著降低總體再梗死率、死亡率以及減少附壁血栓的形成。

4.2.2舒洛地特與心絞痛 心絞痛分為穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛，發(fā)病率較高，魏文鋒[39]通過對106例不穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行研究，綜合臨床療效、心電圖改善以及凝血情況得出：舒洛地特不僅可以顯著抗凝，預(yù)防冠狀動(dòng)脈血栓形成而且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而有效緩解不穩(wěn)定型心絞痛的癥狀。同樣，舒洛地特也能顯著下調(diào)穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作頻率以及平均發(fā)作時(shí)間[40]。此外，舒洛地特還可顯著下調(diào)血漿纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白的表達(dá)水平，而兩者均為冠狀動(dòng)脈發(fā)生病變的高敏感血液標(biāo)志物，因此也佐證了舒洛地特對防治心絞痛的有效性。

4.2.3舒洛地特與心肌缺血再灌注 心肌缺血再灌注是急性心肌梗死后第二大常見的CVD，是一種長期的心肌損傷，易繼發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等。大量文獻(xiàn)已報(bào)道舒洛地特通過顯著下調(diào)炎癥因子和C反應(yīng)蛋白的表達(dá)對CVD起到保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，通過口服舒洛地特可上調(diào)心肌缺血再灌注小鼠模型的抗氧化水平，減小梗死面積和降低心肌細(xì)胞凋亡率，因此舒洛地特可能通過促進(jìn)心肌細(xì)胞的存活來保護(hù)心肌細(xì)胞免受心肌缺血再灌注損傷。李會(huì)賢等[41]結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)、心肌酶以及梗死面積等指標(biāo)再次證實(shí)，舒洛地特可以通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路改善大鼠心肌缺血再灌注損傷。

5 結(jié) 語

2012年舒洛地特被批準(zhǔn)在墨西哥上市，此后被證實(shí)在心腦血管疾病治療方面具有安全、有效、耐受性良好等特征，且被作為早期心腦血管疾病的推薦用藥[42]。舒洛地特在降壓、降脂、緩解冠心病等方面表現(xiàn)出絕對優(yōu)勢，與其他傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)合使用可表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，具有較高的生物利用度和用藥安全性。但由于樣本量的限制及患者的個(gè)體化差異，舒洛地特在CVD防治方面的療效推廣尚需進(jìn)一步研究和證實(shí)。此外，研究表明妊娠期高血壓疾病是產(chǎn)后女性遠(yuǎn)期發(fā)生CVD的重要危險(xiǎn)因素[43-44]，作為舒洛地特的主要組分，低分子肝素已經(jīng)在妊娠期高血壓的臨床預(yù)防性治療中表現(xiàn)出良好的有效性[45-46]，同時(shí)也為開展舒洛地特對妊娠期高血壓女性發(fā)生CVD的遠(yuǎn)期初始預(yù)防提供了更為廣闊的應(yīng)用前景。