TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝細(xì)胞肝癌的效果及對(duì)血壓水平的影響*

何苗 曹佐鋒 涂福平

肝細(xì)胞癌是全球癌癥相關(guān)死亡最常見原因之一，全世界每年約有60 多萬新發(fā)病例[1]。外科手術(shù)作為治療肝細(xì)胞癌的首選方式，但多數(shù)患者由于癌癥中晚期、病灶位置特殊、肝功能儲(chǔ)備差或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高等多種因素?zé)o法接受手術(shù)治療。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療可通過微導(dǎo)管將化療藥與栓塞劑混合后注入病灶血管，阻斷病灶血供，同時(shí)進(jìn)行局部化療，進(jìn)而達(dá)到雙重治療目的，但大量研究證明TACE 治療后病灶易反復(fù)發(fā)作[2-4]?，F(xiàn)多采用以TACE 為中心聯(lián)合療法，即TACE 與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用。阿帕替尼可對(duì)腫瘤血管生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用，阻止TACE 后腫瘤血管再生，降低復(fù)發(fā)率，實(shí)現(xiàn)補(bǔ)充治療殘余病灶目的。本文主要探討TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療肝細(xì)胞肝癌的效果及對(duì)血壓水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年12 月-2020 年6 月在本院腫瘤科住院的100 例肝細(xì)胞肝癌。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往無高血壓或有高血壓病史，但血壓得到穩(wěn)定控制；②既往未使用過其他靶向藥物且適合服用阿帕替尼；③巴塞羅那肝癌分期為B 或C，卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分高于60 分，該項(xiàng)評(píng)分越高，患者越能忍受治療不良反應(yīng)；肝功能分級(jí)為A、B級(jí)；④外科手術(shù)治療的首診患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、腎等主要器官功能存在明顯功能性障礙，肝功能失代償；②對(duì)本文中所使用藥物存在過敏史；③有精神病史、嚴(yán)重智能障礙、認(rèn)知功能障礙；④妊娠或哺乳期患者。按照入院順序分為對(duì)照組與觀察組，各50 例?；颊呒捌浼覍倬椴⑼夂炇鹬橥鈺?，經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 100 例患者均于術(shù)前接受昂丹司瓊[生產(chǎn)廠家：福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司（原寧波天衡藥業(yè)股份有限公司），批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960146，規(guī)格：4 mg（按C18H19N3O 計(jì)）]止吐，8 mg/次，連用5 d。（1）對(duì)照組僅接受TACE治療，采用改良Seldinger 穿刺法于皮-股動(dòng)脈實(shí)施穿刺，穿刺成功后向其中插入導(dǎo)管，通過肝動(dòng)脈造影詳細(xì)了解肝腫瘤大小、范圍等情況，依據(jù)患者耐受程度、病情需要確定栓塞劑使用劑量。于腫瘤供血血管中置入導(dǎo)管，注入適量氟尿嘧啶注射液（生產(chǎn)廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）、注射用鹽酸多柔比星（生產(chǎn)廠家：瀚暉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33021980，規(guī)格：10 mg），碘油具有栓塞劑、載體雙重功能，需將其0.1 mg 與化療藥物混勻后注入，之后結(jié)合患者生理與病情變化情況選擇栓塞微球輔助栓塞。（2）觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼[生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105，規(guī)格：0.425 g（以阿帕替尼計(jì)）]治療，首次TACE治療4 d 后叮囑患者開始用藥，口服，500 mg/d，連續(xù)服用1～2 周。2 周后評(píng)估患者耐受情況，根據(jù)評(píng)估結(jié)果適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，具體為：（1）當(dāng)患者耐受良好或出現(xiàn)的不良反應(yīng)輕微，則保持原劑量；（2）當(dāng)患者出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)時(shí)，減少用藥劑量為250 mg/d，觀察或暫時(shí)停藥觀察，但停藥時(shí)間需低于1 個(gè)月，當(dāng)患者不良反應(yīng)消失或降級(jí)時(shí)可恢復(fù)原劑量。在開始下一周期TACE 治療前4 d 時(shí)停止服藥，完成TACE 術(shù)完成后再次重復(fù)以上用藥流程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）疾病控制率。完全緩解（CR）：治療后患者靶病灶均無動(dòng)脈期增強(qiáng)，未出現(xiàn)新病灶；部分緩解（PR）：治療后靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期直徑縮小程度＞30%；疾病進(jìn)展（PD）：與原始直徑相比較，動(dòng)脈增強(qiáng)期目標(biāo)病灶顯影直徑增大程度＞20%，或出現(xiàn)了新的腫瘤病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：病情進(jìn)展程度在PR、PD 之間。疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分別于治療前、治療后1 個(gè)月測(cè)量患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）。（3）分別于治療前、治療后1 個(gè)月測(cè)量血壓水平。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況包括：惡心、發(fā)熱、腹痛、尿潴留、皮膚瘙癢，于術(shù)后1 個(gè)月評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS10.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男28 例，女22 例；年齡28～79 歲，平均（52.67±8.95）歲。觀察組男31 例，女19 例；年齡25～76 歲，平均（53.79±10.05）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組病情控制率為72.00%，高于對(duì)照組的32.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.026，P=0.000），見表1。

2.3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前，兩組各實(shí)驗(yàn)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組VEGF、MMP-9 水平均降低，且觀察組VEGF、MMP-9 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血壓水平 治療前，兩組血壓水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組舒張壓、收縮壓均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.041，P=0.840）。見表4。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

表2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[ng/mL，（±s）]

表2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[ng/mL，（±s）]

表3 兩組治療前后血壓水平[mm Hg，（±s）]

表3 兩組治療前后血壓水平[mm Hg，（±s）]

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

肝細(xì)胞肝癌屬于臨床常見消化系統(tǒng)腫瘤，具有高發(fā)病率、病情進(jìn)展快、死亡率高的特點(diǎn)，對(duì)人類身體健康以及生命安全均造成了嚴(yán)重威脅，加大患者家庭與社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。截至目前，肝癌患者可能獲得治愈的唯一手段為早期外科手術(shù)，但由于肝癌患者早期癥狀不明顯且缺乏典型性，大部分患者發(fā)現(xiàn)明顯癥狀到院就診時(shí)往往已發(fā)展至癌癥晚期，無法再采用手術(shù)治愈[6-7]。TACE 作為非手術(shù)治療患者的首選治療措施，具有確切療效。據(jù)學(xué)者研究指出，肝癌細(xì)胞在生長(zhǎng)增殖過程中其血供需求快速上升，對(duì)于血管新生速度要求較高。VEGF 家族是臨床公認(rèn)的作用效果最強(qiáng)的血管生成促進(jìn)因子，VEGF 能夠與VEGFR-2 結(jié)合促使VEGFR-2 末端出現(xiàn)自動(dòng)磷酸化，逐漸移動(dòng)至特定位變化成各類信號(hào)分子，誘導(dǎo)形成毛細(xì)血管官腔樣結(jié)構(gòu)，同時(shí)加速血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖[8-10]。TACE 雖可阻礙腫瘤生長(zhǎng)中已經(jīng)存在的血液供應(yīng)，但機(jī)體內(nèi)已形成局部缺血缺氧環(huán)境，受VEGF 家族影響，新生血管增多，共同形成了腫瘤細(xì)胞的側(cè)支循環(huán)，長(zhǎng)期為腫瘤組織供血，這也就直接導(dǎo)致了TACE 無法完全清除腫瘤細(xì)胞[11]。MMP-9 是腫瘤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)酶之一，在血管生成過程中同樣具有重要作用。當(dāng)肝癌組織中MMP-9、VEGF 檢驗(yàn)均呈現(xiàn)為雙陽性時(shí)，其微血管密度明顯高于單陽性肝癌組織，即MMP-9、VEGF均可促進(jìn)腫瘤血管生成[12-13]?？紤]到TACE 術(shù)后殘留癌細(xì)胞中VEGF 與MMP-9 均表現(xiàn)出高表達(dá)，故術(shù)后可配合抗血管生成藥物，抑制新生血管形成，可在一定程度上提高TACE 療效。阿帕替尼是由我國(guó)自主研制的抗血管生成藥物，分子量為493.58 kDa，能夠阻斷VEGF、VEGFR-2 結(jié)合進(jìn)程，輕度抑制酪氨酸激酶，在各大醫(yī)院應(yīng)用中期治療效果均得到了證實(shí)[14-16]，治療原理可概括如下：（1）通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成抑制作用實(shí)現(xiàn)阻滯血管形成的目的；（2）增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊力，由于VEGF 會(huì)對(duì)樹突狀細(xì)胞分泌功能造成抑制，而阿帕替尼藥物可阻斷VEGF 作用，解除VEGF 與樹突狀細(xì)胞之間的關(guān)系[17]；（3）提高腫瘤細(xì)胞關(guān)于鉑類藥物敏感性，TACE 術(shù)后造成的缺血缺氧微環(huán)境可極大程度提高腫瘤組織對(duì)VEGF 及相關(guān)因子的表達(dá)能力，該階段中腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)減緩，對(duì)化療藥物敏感性較低。本文研究結(jié)果顯示，觀察組病情控制率為72.00%，對(duì)照組為32.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前，兩組相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及血壓指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組VEGF、MMP-9 水平、血壓水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示采用TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療對(duì)于改善患者臨床癥狀、降低血壓、調(diào)整機(jī)體內(nèi)環(huán)境均具有積極作用?？赡茉蚍治觯篢ACE 術(shù)可栓塞已存在的血管，但在新形成血管中效果不明顯[18]；阿帕替尼可對(duì)新生血管形成抑制，但對(duì)已存在的血管無影響，聯(lián)合以上兩種方式能夠促使其互相彌補(bǔ)各自不足，增強(qiáng)療效，加強(qiáng)對(duì)于肝細(xì)胞肝癌的病情控制，顯著降低血清中VEGF、MMP-9 表達(dá)水平，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的治療目的[19-20]。在對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。再次證明了聯(lián)合療法的可行性，不會(huì)為患者帶來額外治療痛苦，肝癌患者可取得更大獲益。

綜上所述，聯(lián)合TACE 與阿帕替尼治療肝細(xì)胞肝癌患者，效果良好，值得在臨床上推廣應(yīng)用。