貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌的療效及免疫功能的影響

袁高峰 從麗 胡俊霞 朱林

結(jié)直腸癌是臨床中常見的一種消化道惡性腫瘤，據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，該種疾病男性的發(fā)病率要高于女性。隨著飲食習(xí)慣、結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)直腸癌的發(fā)病率越來越高[1]。疾病早期的癥狀并不是很明顯，容易被忽視，隨著時(shí)間的進(jìn)展發(fā)展成為晚期結(jié)直腸癌。該類患者由于受到年齡、體質(zhì)、病情等因素的限制，已經(jīng)不滿足手術(shù)治療的條件，只能通過化療的方式來控制病情[2]。單化療的不良反應(yīng)較多，整體效果差，隨著研究的深入，臨床中提出在化療的同時(shí)應(yīng)用貝伐珠單抗能夠提高治療的效果。貝伐珠單抗可以與VEGF 結(jié)合，阻斷患者血管的新生[3]。本文為探討貝伐珠單抗結(jié)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效及免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2019 年12 月本院收治的晚期結(jié)直腸癌患者104 例為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為晚期結(jié)直腸癌；②精神、意識(shí)無障礙能夠配合完成研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期、妊娠期；②對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物過敏或不耐受；③合并患有嚴(yán)重的心、肝、腎等功能障礙。按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和研究組，每組各52 例?；颊呒凹覍僦椴⑼獗敬窝芯?，同時(shí)經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）對(duì)照組應(yīng)用化療治療，應(yīng)用XELOX 化療方案，方法如下：奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：南京臣功制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20123183），130 mg/m2，第一天靜脈輸液；同時(shí)給予卡培他濱片（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20143044，規(guī)格：0.5 g）治療，于早晚飯后口服，1 000 mg/m2，2 次/d，連續(xù)服用14 d，然后間隔一周，21 d 作為一個(gè)化療周期。（2）研究組應(yīng)用貝伐珠單抗結(jié)合化療，化療方案于對(duì)照組完全一樣，同時(shí)給予患者貝伐珠單抗（進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)）靶向治療，靜脈滴注，5 mg/（kg·d），滴注時(shí)間第一天維持在60～90 min，之后維持在30～45 min，持續(xù)用藥21 d。每周期治療前均保證患者條件能夠滿足下一周期的開始。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較兩組的近期療效、治療前后的IgA、IgG 及ALB 水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況及免疫功能指標(biāo)。（1）對(duì)比兩組患者在治療3 周后的效果，完全緩解（CR）：治療后腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：治療后腫瘤體積縮?。?0%，而且沒有新病灶出現(xiàn)；無變化（NC）：治療后腫瘤體積縮小25%～50%，而且沒有新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）：治療后腫瘤體積增加25%或出現(xiàn)新病灶[4]?？傆行?CR+PR。（2）在治療前、治療3 周后分別對(duì)比兩組患者的體液免疫功能，空腹采集患者5 mL 靜脈血，在常溫條件下放置1 h，然后3 000 r/min 持續(xù)離心10 min，將血清分離。應(yīng)用全自動(dòng)生化儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）免疫比濁法檢測免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）以及人血白蛋白（ALB）指標(biāo)的含量[5]。（3）對(duì)比兩組患者在治療3 周過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)兩組出現(xiàn)食欲不振、惡心、胃脹的例數(shù)[6]。（4）對(duì)比兩組患者在治療前后的細(xì)胞免疫功能改善情況，應(yīng)用流式細(xì)胞儀，通過標(biāo)記抗體檢測患者的CD3+、CD4+、CD8+。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男33 例，女19 例；年齡39.5～74.5 歲，平均（51.1±6.3）歲；疾病類型：直腸癌32 例，結(jié)腸癌20 例；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移14 例，腎上腺轉(zhuǎn)移6 例，肺轉(zhuǎn)移12 例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7 例，盆腔轉(zhuǎn)移9 例，骨轉(zhuǎn)移4 例；研究組男37 例，女15 例；年齡40.0～74.0 歲，平均（50.5±6.0）歲；疾病類型：直腸癌33 例，結(jié)腸癌19 例；轉(zhuǎn)移部位：肝轉(zhuǎn)移12 例，腎上腺轉(zhuǎn)移7 例，肺轉(zhuǎn)移13 例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5 例，盆腔轉(zhuǎn)移9 例，骨轉(zhuǎn)移6 例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 研究組的近期總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后ALB、IgG、IgA 水平比較 治療前兩組ALB、IgG、IgA 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組ALB、IgG、IgA 水平與治療前比較均有所下降（P＜0.05），但是研究組與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組近期療效比較 例（%）

表2 兩組治療前后ALB、IgG、IgA水平比較[g/L，（±s）]

表2 兩組治療前后ALB、IgG、IgA水平比較[g/L，（±s）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)的發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

2.5 兩組治療前后免疫功能比較 研究組CD3+、CD4+及CD8+免疫功能指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能比較[%，（±s）]

表4 兩組治療前后免疫功能比較[%，（±s）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與對(duì)照組比較，P＜0.05。

3 討論

結(jié)直腸癌在臨床中又稱為大腸癌，是發(fā)生在結(jié)腸或者直腸中的胃腸道癌癥。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)、習(xí)慣的不斷變化，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐漸升高，且具有較高的病死率，嚴(yán)重威脅著患者的生命健康[8]。由于結(jié)直腸癌在發(fā)病早期的癥狀不明顯，加上臨床對(duì)該疾病早期技術(shù)的缺乏，導(dǎo)致許多患者在發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過最佳治療時(shí)期，處于晚期癌癥，嚴(yán)重影響著患者的預(yù)后[9]。晚期結(jié)直腸癌患者由于病情等原因已經(jīng)不適應(yīng)于手術(shù)治療，因此臨床中多采用化療的方式來控制疾病的進(jìn)展，但研究發(fā)現(xiàn)，單使用化療其預(yù)后情況仍然較差，部分晚期結(jié)直腸癌患者在化療后的生存期較短，甚至在化療的過程中患者會(huì)發(fā)生耐藥性，導(dǎo)致整體的治療效果差，逐漸的不被臨床患者所接受，因此對(duì)于如何改善晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后已經(jīng)成為臨床所關(guān)注的重難點(diǎn)[10]。

近年來，隨著對(duì)分子靶向藥研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)靶向藥物在期結(jié)直腸癌患者的治療中有著較高的應(yīng)用價(jià)值。在晚期結(jié)直腸癌中，常使用的藥物是貝伐珠單抗[11]。晚期癌癥的治療原則延緩疾病進(jìn)展、提高生活質(zhì)量，臨床證實(shí)貝伐珠單抗具有以上優(yōu)勢，符合晚期癌癥的治療原則。分子靶向治療的作用機(jī)制是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特性，阻斷其向正常細(xì)胞的侵襲，從而抑制腫瘤的進(jìn)一步生長，控制疾病的發(fā)展，增加患者的生存壽命[12]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，可以抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。VEGF 與腫瘤形成新生血管有著很大的關(guān)系，貝伐珠單抗恰好可以作用于VEGF，將VEGF 作為靶點(diǎn)，與內(nèi)源性VEGF 受體結(jié)合形成競爭性，對(duì)機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂作用產(chǎn)生阻礙，加快腫瘤血管的退化、阻止生成新生血管，從而可以阻斷對(duì)腫瘤細(xì)胞血液、氧氣以及營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，從而抑制腫瘤的生長。而且有研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗的加入會(huì)降低患者血管內(nèi)皮的通透性，可以使化療藥物更好地進(jìn)入到患者的腫瘤組織內(nèi)，從而可以增加化療對(duì)腫瘤作用治療的效果[13]。通過本次研究發(fā)現(xiàn)，研究組有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），表示在晚期結(jié)直腸癌的治療中，應(yīng)用貝伐珠單抗結(jié)合化療治療能夠提高治療的效果。臨床試驗(yàn)證實(shí)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療在一線、二線治療中都可以提高治療效果，在本次研究中，貝伐珠單抗結(jié)合化療治療后，癌癥進(jìn)展的例數(shù)明顯要少于單使用化療治療，這與多項(xiàng)研究結(jié)果保持一致[14]。

化療在腫瘤的治療中有著重要的作用，但是其本身在治療期間就會(huì)對(duì)人體的器官、系統(tǒng)造成一定的傷害，其中最常見的是骨髓抑制，該傷害能夠降低血液中白細(xì)胞的數(shù)量，白細(xì)胞是評(píng)價(jià)機(jī)體免疫力的指標(biāo)，同時(shí)化療會(huì)影響免疫球蛋白的數(shù)量[15]。在本次研究中，無論是對(duì)患者單進(jìn)行化療治療，還是化療結(jié)合貝伐珠單抗治療，患者的免疫蛋白球數(shù)量都有所下降，但是兩組患者下降數(shù)量的差異并不是很明顯，其研究結(jié)果顯示：治療后研究組ALB、IgG、IgA 水平均有所下降（P＜0.05），但是研究組與對(duì)照組相比無明顯差異（P＞0.05），表示在晚期結(jié)直腸癌的治療中，貝伐珠單抗的加入不會(huì)進(jìn)一步加重對(duì)患者體液免疫功能造成的影響，為患者后期的恢復(fù)提供良好的基礎(chǔ)。食欲不振、惡心、胃脹是化療中常見的胃腸道不良反應(yīng)，臨床大量研究證實(shí)，貝伐珠單抗具有較高的安全性[16]。在本次研究中結(jié)果顯示：研究組不良反應(yīng)的發(fā)生率與對(duì)照組相比無明顯差異（P＞0.05），表示在晚期結(jié)直腸癌的治療中，貝伐珠單抗的加入并沒有增加化療過程對(duì)患者胃腸功能造成的影響，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床表示貝伐珠單抗具有較高的安全性結(jié)論保持一致[17]。

患者對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)變化有著很大的聯(lián)系，這一般是特異性的[18]。倘若貝伐珠單抗在治療過程中發(fā)生耐藥性，其會(huì)對(duì)機(jī)體腫瘤血管生成途徑發(fā)生改變，因此，兩者在治療期間產(chǎn)生的耐藥性不會(huì)以同種機(jī)制發(fā)生，這表示即使患者對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，而貝伐珠單抗的治療效果仍然有效，因此其可以更好地改善患者預(yù)后[19]。研究指出，腫瘤的發(fā)生進(jìn)展與患者自身的免疫功能有著很大的聯(lián)系，患者在發(fā)生結(jié)直腸癌后，機(jī)體的免疫功能大多處在抑制的狀態(tài)，機(jī)體對(duì)抗毒副、腫瘤的能力會(huì)大幅度的下降，其中T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可以評(píng)價(jià)患者的機(jī)體免疫功能狀態(tài)，通過本次研究筆者可以發(fā)現(xiàn)，研究組CD3+、CD4+以及CD8+等免疫功能指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），表示在晚期結(jié)直腸癌的治療中，應(yīng)用貝伐珠單抗結(jié)合化療治療能夠提高有效提高患者機(jī)體的免疫狀態(tài)，分析其原因是因?yàn)樨惙ブ閱慰沟募尤胙泳徚嘶颊卟∏榈陌l(fā)展，而且降低了放化療產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，增加了機(jī)體的耐受性，改善率患者的預(yù)后[20]。但是本次研究仍存在著許多的不足之處，在后期的研究中應(yīng)當(dāng)加大對(duì)觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)樣本等方面的研究，使其結(jié)果更加詳細(xì)準(zhǔn)確。

綜上所述，晚期結(jié)直腸癌患者的治療過程當(dāng)中，貝伐珠單抗結(jié)合化療治療取得了滿意的效果，能夠有效改善患者治療過程中的免疫功能，不增加不良反應(yīng)，具有較高的用藥安全性，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。