重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合多奈哌齊對血管性認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能及日常生活能力的影響*

程熙 孫情 蘇清巖 戴清月 陳星 陳曉楓 盧金華 高燕玲

血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指患者于腦血管病發(fā)生后的6 個月內(nèi)，出現(xiàn)的符合認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種綜合征[1-2]。隨著人口老齡化和心、腦血管疾病患者的生存率提高，血管性認(rèn)知功能障礙已成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重影響患者全面康復(fù)和預(yù)后的疾病之一[3-4]。腦卒中后的認(rèn)知缺陷，即使是輕微的，也會對該類患者的日常生活自理能力，甚至選擇高質(zhì)量生活的能力造成消極的影響。當(dāng)前，越來越多的基礎(chǔ)科學(xué)研究及臨床研究表明，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） 將成為腦梗死后各類綜合征康復(fù)治療的一種重要手段[5]。rTMS 是一種無創(chuàng)的、無痛的通過放置在頭皮上的線圈產(chǎn)生脈沖磁場，激活所刺激的大腦區(qū)域從而產(chǎn)生神經(jīng)回路，在此刺激期間可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動，進(jìn)而改善癥狀[6]，rTMS 對人的認(rèn)知功能以及行為可塑性方面具有積極的作用?；谏鲜霰尘?，本研究采用rTMS 治療腦梗死后存在認(rèn)知功能的患者，并對患者進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評價(jià)量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）和改良Barthel 指數(shù)的檢測，觀察該方法對血管性輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年7 月-2019 年6 月在本院腦病康復(fù)科門診及住院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的腦梗死患者60 例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組30 例和對照組30 例。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)。VCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)既往國際指南及我國VCI 診斷的共識而制定[7-10]，患者須同時(shí)滿足以下6 點(diǎn)：①神經(jīng)心理學(xué)測評證實(shí)存在認(rèn)知功能損害；②影像學(xué)證實(shí)存在腦血管??；③腦血管病和認(rèn)知功能損害之間存在相關(guān)性；④存在正常范圍的日常生活能力；⑤未達(dá)癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥除外其他導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的病因。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查證實(shí)為腦梗死；②病程3～6 個月，病情穩(wěn)定者；③年齡45～75 周歲；④18 分＜MoCA 得分≤24 分。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有焦慮-抑郁狀態(tài)等精神障礙；②癲癇家族史或嚴(yán)重的心、肺功能衰竭、心律失常如心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯者；③去骨瓣術(shù)后、心臟支架、起搏器及其他金屬植入物者；④有嚴(yán)重視力、言語及聽力障礙而不能配合檢查及治療者；⑤對多奈哌齊或有哌啶類衍生物過敏史者。（4）中止標(biāo)準(zhǔn)：①治療過程中出現(xiàn)新發(fā)腦血管意外；②治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重心、腦、腎等疾??；③治療出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)者，如癲癇、精神障礙等。患者或其家屬對本研究知情同意并簽署相關(guān)文件，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 方法 兩組患者均予針對患者的基礎(chǔ)疾病，分別行營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、降壓、控糖、調(diào)脂、抗血小板聚集等藥物治療，同時(shí)給予多奈哌齊[生產(chǎn)廠家：衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20070181，規(guī)格：5 mg/片）]，每晚一次，5 mg/次，連續(xù)服用28 d。治療組在藥物基礎(chǔ)上予rTMS 治療，治療儀為MAGPRO 公司所生產(chǎn)的Rapid2 rTMS，治療時(shí)，患者取舒適臥位，將“8”字蝶型線圈拍置于左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度為100%運(yùn)動閾值[11]，刺激時(shí)間5 s，間隔時(shí)間25 s，每次連續(xù)治療20 min，1 次/d，每周治療5 d，共28 d，囑治療過程勿活動頭部，治療時(shí)由一名醫(yī)師全程監(jiān)控治療過程中有無不良反應(yīng)，療程28 d。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）最終以Barthel 指數(shù)得分變化作為療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（共有10 個項(xiàng)目：大便、小便、修飾、用廁、吃飯、床椅轉(zhuǎn)移、活動、穿衣、上樓梯、洗澡，總分100 分），采用尼莫地平法[計(jì)算公式=（治療后MBI-治療前MBI）/治療前BMI×100%]。顯效：20%≤療效指數(shù)；好轉(zhuǎn)：12%≤療效指數(shù)＜20%；無效：-12%≤療效指數(shù)＜12%；惡化：療效指數(shù)＜-12%。總有效=顯效+好轉(zhuǎn)。（2）MoCA 量表：該量表評分由7個子項(xiàng)目構(gòu)成，包括延遲回憶、定向力、視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言、抽象等項(xiàng)目，總分30 分，得分高低與整體認(rèn)知功能成正比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布使用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 試驗(yàn)組男17 例，女13 例；平均年齡（63.86±7.76）歲；平均病程（4.56±0.12）個月；平均受教育年限（11.71±0.80）年；合并疾病：高血壓18 例，糖尿病12 例。對照組男19 例，女11 例；平均年齡（63.63±7.28）歲；平均病程（4.61±0.15）個月；平均受教育年限（10.42±0.71）年；合并疾?。焊哐獕?7 例，糖尿病13 例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后MoCA 量表各項(xiàng)指標(biāo)比較 兩組治療前MoCA 各子項(xiàng)得分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組MoCA 得分均較前改善（P＜0.05），且試驗(yàn)組改善情況較對照組明顯（P＜0.05），試驗(yàn)組在延遲回憶、語言方面改善較對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，治療28 d 后，試驗(yàn)組在視空間與執(zhí)行力、注意力、語言、抽象、定向力、延遲回憶6 個方面均較治療前顯著改善（P＜0.05），對照組在視空間與執(zhí)行力、注意力、抽象、延遲回憶4 個分值較治療前顯著改善（P＜0.05），命名方面兩組均未改善（P＞0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后改良Barthel 指數(shù)及臨床療效比較 治療前，兩組Barthel 指數(shù)得分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組Barthel 指數(shù)得分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且試驗(yàn)組高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。同時(shí)，基于Barthel 指數(shù)得分變化的療效統(tǒng)計(jì)表明，試驗(yàn)組較對照組改善明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=6.908，P=0.032）。見表3。

表1 兩組治療前后MoCA量表得分情況比較[分，（±s）]

表1 兩組治療前后MoCA量表得分情況比較[分，（±s）]

表1 （續(xù)）

表2 兩組治療前后Barthel指數(shù)得分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后Barthel指數(shù)得分比較[分，（±s）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

表3 兩組臨床療效比較

3 討論

VCI 是腦梗死常見的并發(fā)癥之一，被定義為與腦卒中相關(guān)的認(rèn)知障礙或者介于輕度認(rèn)知功能障礙至血管性癡呆之間的亞臨床階段[12]。VCI 涉及注意力、記憶力、執(zhí)行力等認(rèn)知領(lǐng)域，無疑對患者的康復(fù)產(chǎn)生消極作用[13]。腦血管病是全球最為常見的致殘及致死病因之一。卒中的發(fā)生，嚴(yán)重危害我國居民日常生活能力及降低生活質(zhì)量，如何積極康復(fù)對全面推動我國腦卒中百萬患者康復(fù)有著重要作用[14]。

目前針對腦梗死后合并VCI 患者的康復(fù)治療主要有藥物治療及非藥物治療，非藥物治療主要有中醫(yī)針灸、經(jīng)顱磁刺激、計(jì)算機(jī)輔助康復(fù)訓(xùn)練等，藥物治療主要有膽堿酯酶抑制劑[多奈哌齊（donepezil）、加蘭他敏（galantamine） 等）]和非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受體拮抗劑[美金剛（memantine）]，上述藥物均被認(rèn)為可改善VCI 患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，是目前治療VCI 的有效藥物[15]。多奈哌齊，作為乙酰膽堿酯酶抑制劑的代表藥之一，既往研究表明對VCI 乃至VaD 均有療效[16-19]。經(jīng)顱磁刺激，同時(shí)亦廣泛地應(yīng)用于卒中后認(rèn)知障礙的治療[20]。盡管如此，但經(jīng)顱磁刺激的推廣仍未普及，尤其對于卒中后需要漫長療程治療的患者，尚存在使用率較低的情況。因此，本研究通過結(jié)合經(jīng)顱磁刺激及多奈哌齊用于改善VCI 患者，對研究對象的認(rèn)知功能及日常生活能力進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)該方法能更好地改善腦梗死患者的認(rèn)知功能，提高日常生活能力，增強(qiáng)康復(fù)療效。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，大腦左右半球之間存在相互協(xié)同而制約的關(guān)系[5，21]。卒中的發(fā)生，打破了這種平衡，使得卒中發(fā)生后的大腦半球受到對側(cè)更多的抑制信號。這些信號的變化，可能是阻礙卒中后大腦半球功能恢復(fù)的原因，rTMS 通過誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性變化，被認(rèn)為對調(diào)節(jié)腦功能的平衡有著積極作用[5，22]。

本研究結(jié)果顯示治療后，兩組患者M(jìn)oCA 得分、Barthel 指數(shù)得分均較治療前改善，表明多奈哌齊及多奈哌齊聯(lián)合rTMS 對改善患者認(rèn)知功能、日常生活自理能力均有幫助，組間比較，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。既往研究證實(shí)選擇DLPFC 作為rTMS 刺激區(qū)可以改善患者記憶力[23-24]，與本次研究治療后試驗(yàn)組MoCA 子項(xiàng)延遲回憶明顯優(yōu)于對照組結(jié)果一致（P＜0.05）。此外，本次研究治療后試驗(yàn)組MoCA 子項(xiàng)言語明顯優(yōu)于對照組，與既往證實(shí)TMS 刺激可改善語言功能結(jié)果一致[25-26]。本研究結(jié)果中，兩組在命名方面均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，考慮與治療前基線較高相關(guān)，具體研究有待更長療程的研究。研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者Barthel 指數(shù)得分較對照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明患者在接受經(jīng)顱磁刺激后，更能提高日常生活自理能力，與既往研究結(jié)果一致[27-31]。

本研究對腦梗死后存在認(rèn)知功能障礙的患者給予經(jīng)顱磁刺激結(jié)合多奈哌齊的治療，與單純接受多奈哌齊治療的患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者的MoCA 評分及Barthel 指數(shù)得分均較治療前及較治療后對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的提高，且在MoCA子項(xiàng)中延遲回憶及語言功能方面的改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。MoCA 得分及Barthel 指數(shù)得分明顯升高，表明本研究的治療方法能改善腦梗死患者的認(rèn)知功能，同時(shí)能提高患者日常生活自理能力，達(dá)到康復(fù)治療回歸家庭生活乃至社會生活的目的。但試驗(yàn)組治療后的MoCA 評分中視空間與執(zhí)行力、注意力、抽象、定向力項(xiàng)與對照組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與樣本量、治療療程或觀察周期相關(guān)，其機(jī)制還待進(jìn)一步的大樣本、多中心、長療程、治療周期及更為客觀性的觀察指標(biāo)的研究明確。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)rTMS 聯(lián)合多奈哌齊治療VCI 患者較單獨(dú)rTMS 治療更能改善腦梗死患者的認(rèn)知功能障礙及提高日常生活自理能力，該療法值得臨床推廣和應(yīng)用。