對協(xié)和醫(yī)院崔麗英所報大宗“肌萎縮側(cè)索硬化”的鑒別
——肌型腳氣病并發(fā)干性腳氣病、腦橋中央髓鞘溶解癥及SCD

王志湖，張海鵬,2(通信作者**)，姜龍,李明亮，郝固磊，谷云飛，張文煜，張青松

(1.涿鹿縣醫(yī)院神經(jīng)外科ICU，河北 張家口075600；2.涿鹿縣醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)與應(yīng)用物理研究所，河北 張家口075600； 3.河北省涿鹿縣婦幼保健院，河北 張家口075600；4.河北省涿鹿縣中醫(yī)院外科，河北 張家口075600； 5.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心(原北京軍區(qū)總醫(yī)院)神經(jīng)外科護(hù)理部，北京100700)

0 引言

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)在亞洲屬罕少見疾病，但又是成人運(yùn)動神經(jīng)元病最常見的類型。我們在文獻(xiàn)[1]中指出文獻(xiàn)“亞急性聯(lián)合變性”病例可能漏診的ALS及原發(fā)性側(cè)索硬化；然而，ALS的過度診斷性誤診或更為嚴(yán)重。茲結(jié)合北京協(xié)和醫(yī)院的“ALS”病例予以分析。

1 關(guān)于“ALS綜合征[2]”診斷——兼與管宇宙、劉明生兩博士商榷

北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教研室主任、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會肌電圖和臨床神經(jīng)電生理學(xué)組“名譽(yù)組長”、ALS的“破冰人”崔麗英報告了2例浸潤型胸腺瘤手術(shù)中急性發(fā)作的“副腫瘤綜合征”——“ALS綜合征[2]”。經(jīng)我們重新分析，其中管宇宙博士[3]報告的1例的主要診斷應(yīng)該是麻醉并發(fā)的脊髓前動脈綜合征[4]，遂與管博士商榷；但崔麗英[4]主動答復(fù)我們，其稱該患者沒有血管病基礎(chǔ)；然而：(1)該女性患者盡管非高齡(48歲)，但更年期后高脂血癥風(fēng)險無疑加大，僅以原作者提供的有限資料，并不能除外已有血管病的基礎(chǔ)；(2)第4胸髓(T4)由于脊髓血管縱向發(fā)布的特殊性而更易缺血，是為胸髓型脊髓前動脈征發(fā)病的解剖學(xué)基礎(chǔ)——我們在文獻(xiàn)[4]中的這個表述被該刊“編輯”篡改……大部分參考文獻(xiàn)被刪除；(3)已知手術(shù)麻醉應(yīng)激可誘發(fā)心梗以及腦梗；(4)事實(shí)上，肋間肌反射有助于鑒別診斷[5]，但崔麗英等未檢查之；其隨訪結(jié)果[2,3,4]亦未提供上運(yùn)動神經(jīng)元受累的明確證據(jù)如錐體束征。由于該例四肢的肌電圖示廣泛神經(jīng)源性損害，我們考慮其為副腫瘤性的脊髓性肌萎縮(SMA)。該例所謂“貌似運(yùn)動神經(jīng)元病”的病例不過是繼發(fā)性運(yùn)動神經(jīng)元?。坏?，由于其四肢無肌萎縮癥狀、體征，此神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征不過是亞臨床性的；而我們提出的作為主要診斷的脊髓前動脈(閉塞)綜合征不僅可以解釋其胸髓肌的肌電圖表現(xiàn)，更且可以解釋其“主訴”的呼吸肌無力……此2例所謂“ALS綜合征”客觀上從反面說明：肌電圖的廣泛神經(jīng)源性損害，不是診斷ALS的充分條件。

據(jù)崔麗英在答復(fù)我們中介紹“此患者在術(shù)后4個月呼吸機(jī)輔助呼吸，26個月時患者仍存活，氣管切開仍保留[4]”……而另1例術(shù)中發(fā)病的“ALS綜合征”則“失訪[2]”。

崔麗英還介紹“10例患者中4例符合經(jīng)典的肌萎縮側(cè)索硬化癥。另外6例臨床上以下運(yùn)動神經(jīng)元受累為主，是否為上運(yùn)動神經(jīng)元受累的體征被下運(yùn)動神經(jīng)元體征掩蓋，難以定論。其中3例合并感覺神經(jīng)受累，與經(jīng)典的MND(注：運(yùn)動神經(jīng)元病)明顯不同[2]”。茲分析如下：

關(guān)于其“另外6例臨床上以下運(yùn)動神經(jīng)元受累為主，是否為上運(yùn)動神經(jīng)元受累的體征被下運(yùn)動神經(jīng)元體征掩蓋，難以定論[2]”，我們認(rèn)為：(1)該6例“ALS綜合征”如果隨訪中仍無錐體束征(1999-2002年首診，隨訪至2003年6月[2]，再到答復(fù)我們時的2009年[4]。崔麗英答復(fù)[4]時并未述及發(fā)現(xiàn)上運(yùn)動神經(jīng)元損傷證據(jù))，則屬于我們前述的獲得性(非遺傳性)SMA(6例去除2例脊髓前動脈征與亞臨床性SMA則為4例)；而SMA國內(nèi)文獻(xiàn)僅50篇(未檢索PubMed等國外文獻(xiàn))，其中成人型SMA已屬罕見，而該4例成人獲得性SMA可能是國內(nèi)首組(例)病例……比ALS報告的意義更大；(2)盡管下運(yùn)動神經(jīng)元病變可掩蓋上運(yùn)動神經(jīng)元疾病導(dǎo)致的腱反射亢進(jìn)，但眾所周知：除非由下運(yùn)動神經(jīng)元及其以遠(yuǎn)因素導(dǎo)致的肌力為0級(這時相關(guān)腱反射亦消失)，則難以掩蓋上運(yùn)動神經(jīng)元及其下行傳導(dǎo)束病變導(dǎo)致的錐體束病理征；而具體到ALS，正是主要由錐體束征推測其上運(yùn)動神經(jīng)元及側(cè)索病變的存在。本文的鳴謝作者陳萌醫(yī)生報告的1例腦橋中央髓鞘溶解癥(CPM)之證據(jù)包括雙側(cè)巴氏征陽性與MRI顯示CPM典型的腦橋基底蝙蝠翼樣圖像[6]，但崔麗英以該刊總編輯(注：陳醫(yī)生該稿發(fā)表前的終審者)的名義提出該例不是CPM[7]；而另一例36歲孕婦錐體束征陰性卻被崔麗英僅根據(jù)CT圖像即診斷為“CPM”并報告于眾(我們發(fā)現(xiàn)、論證了該孕婦系因腳氣性心臟病去世[8])[8,9]?？追蜃釉弧爸疄橹恢獮椴恢?意為“此”)知也”。我院雖然著述了較多的“疑難病例”商榷文，但我們個人認(rèn)為，寫商榷文并不是一件容易的事，不僅需要較廣的知識，而且需要物理學(xué)大師楊振寧先生所說的一定的洞察力。就腱反射而言，盡管我院在2010年從協(xié)和醫(yī)院漏診發(fā)現(xiàn)的很可能國內(nèi)首例的非創(chuàng)傷性肺/腦脂肪栓塞文獻(xiàn)[10]中已經(jīng)獨(dú)立[8]提出單純后索病變并不導(dǎo)致腱反射減弱或消失，但直到我們檢索了大量的國內(nèi)和國外亞急性聯(lián)合變性病例文獻(xiàn)并去偽存真地分析后，才在2018年[5]慎重地作為結(jié)論提出，從而糾正了諸《神經(jīng)病學(xué)》教科書(包括八年制)很可能錯誤的觀點(diǎn)。就我院發(fā)現(xiàn)的國內(nèi)外新疾病——腎性血小板減少癥，最早正是2012年從國際最頂尖的哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院的專家誤診為“血栓性血小板減少性紫癜”的個案中收到啟發(fā)，但直到2019我們較系統(tǒng)地例證后才慎重得出“疑似”腎性血小板減少癥較常見的結(jié)論[11]……

關(guān)于崔麗英提出的“其中3例合并感覺神經(jīng)受累，與經(jīng)典的MND(注：運(yùn)動神經(jīng)元病)明顯不同[2]”，我們認(rèn)為：(1)眾所周知，MND包括但絕不限于ALS，其還包括原發(fā)性側(cè)索硬化[1]等等；也未檢索到文獻(xiàn)[2]之前崔麗英報告過非ALS的MND；(2)早在2001年，Graus等即已發(fā)現(xiàn)：高達(dá)54%的抗Hu抗體陽性神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征表現(xiàn)為感覺性周圍神經(jīng)病[12]，而崔麗英提到“檢測Hu抗體的4例患者已有1例呈陽性[2]”，因此我們認(rèn)為這3例合并感覺神經(jīng)受累的病例——如以副腫瘤性感覺神經(jīng)病解釋符合診斷的一元化原則；然而，維生素B1缺乏性周圍神經(jīng)病(干性腳氣病)畢竟比神經(jīng)系統(tǒng)的副腫瘤綜合征更為常見，而腫瘤是腳氣病的典型病因之一[8,13]，因此我們認(rèn)為該3例“ALS綜合征”并存周圍神經(jīng)性(干性)腳氣病的可能性更大，此同樣是一元化診斷；而干性腳氣病可視為代謝性副腫瘤綜合征；(3)然而，更重要的是，此3例非“經(jīng)典的”的“ALS綜合征”應(yīng)該首先排除CPM并發(fā)干性腳氣病(后詳述)！排除原發(fā)性亞急性聯(lián)合變性(SCD)或文獻(xiàn)[14]報告的副腫瘤性SCD！SCD(或腳氣病)可以一元化解釋其運(yùn)動、感覺癥狀；而崔麗英在文[2]中只字未提SCD或CPM等。我們在著述文獻(xiàn)[4]時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了崔麗英文獻(xiàn)[2,3]的3篇文章，基于此，我們于2009年、2016年兩次呼吁ALS應(yīng)注意與SCD鑒別診斷(但并未引用、展示崔麗英的兩個文獻(xiàn))[8,15]。SCD(及腳氣病)是神經(jīng)內(nèi)科為數(shù)并不很多的可治性疾病之一，即使對不排除SCD者，首先予以治療性診斷。我們另外發(fā)現(xiàn)2例可能被協(xié)和醫(yī)院誤診為感覺神經(jīng)元病的SCD(崔麗英是其中1例的神經(jīng)科首診醫(yī)生。該患者去世)[16]。

需注意的是，國外及國內(nèi)少數(shù)ALS作為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的存在，客觀上提示部分ALS不排除病毒等隱性感染后自身免疫性炎癥，文獻(xiàn)[17]報告ALS合并干燥綜合征4例客觀上也提示這一點(diǎn)，誠如此,則ALS有丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征，然而此二藥的常規(guī)劑量療效并不顯著[17]，而如以較大劑量地塞米松短期沖擊3天(并預(yù)防其副作用[18])然后以常規(guī)劑量的強(qiáng)的松維持或/和血漿置換的效果如何尚不知曉。而系統(tǒng)地篩選自身抗體、腫瘤抗原、腦血管星形膠質(zhì)細(xì)胞受體、神經(jīng)元的受體和抗原、腦脊液的抗體濃度、白細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等有助于明確ALS發(fā)病的分子細(xì)節(jié)與共同通路；我們提出ALS可能與多種原因?qū)е碌倪\(yùn)動神經(jīng)元甲狀腺素受體表達(dá)減少有關(guān)[19]。

2 關(guān)于“ALS伴頸椎病”診斷——再論ALS，SCD之鑒別

與3例并存感覺神經(jīng)受累的“ALS綜合征”[2]不同的是，崔麗英報告的“ALS伴頸椎病[3]”病例有詳細(xì)的臨床資料(盡管隨訪資料缺如),其述及：(1)“右下肢SEP(注：體感誘發(fā)電位)顯示胸12以上中樞性損害，提示脊髓雙側(cè)后索受累可能性大[3]”,“雙側(cè)L1以下音叉覺減退[3]”(2)“SCD:患者有胃大部切除史，臨床表現(xiàn)為雙側(cè)錐體束征、后索病變以及下運(yùn)動神經(jīng)元病變，應(yīng)與維生素B12缺乏引起的SCD所導(dǎo)致的后側(cè)索病變以及周圍神經(jīng)受累鑒別。但是患者胃大部切除史已經(jīng)24年，無偏食，血常規(guī)、葉酸和維生素B12正常；進(jìn)行性病程和真性球麻痹不支持診斷[3]”……(3)“該患者診斷為ALS合并為頸椎病[3]”。對此，我們分析如下：

2.1 關(guān)于該例“真性球麻痹”的病因

對SCD診斷而言，該例唯一不典型的臨床表現(xiàn)就是“真性球麻痹”,然而，約半數(shù)SCD患者累及周圍神經(jīng)，而腦神經(jīng)/顱神經(jīng)除嗅神經(jīng)、視神經(jīng)外均為周圍神經(jīng)。已知維生素B1缺乏性周圍神經(jīng)病可累及迷走神經(jīng)而表現(xiàn)為無心絞痛的冠心病而猝死率很高(我們提出檢查耳廓淺感覺有助于及早發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)損害)[20]，而對SCD而言，延髓(球)神經(jīng)等周圍性顱神經(jīng)受累在理論上完全可能，文獻(xiàn)[21]報告的35例SCD中2例腦干聽覺誘發(fā)電位異常,文獻(xiàn)[22]報告的31例SCD中2例周圍性聽力障礙，文獻(xiàn)[23]報告的31例SCD中“顱神經(jīng)損害：2例出現(xiàn)視力改變，1例聽力下降”，而天津醫(yī)大總醫(yī)院、白求恩醫(yī)大2所附院聯(lián)合報告的27例SCD中“腦神經(jīng)受累者2例, 其中1例出現(xiàn)視物模糊,1例出現(xiàn)雙眼外展受限伴眼震、復(fù)視, 這兩例患者頭部MRI均正常[24]”，外展神經(jīng)是運(yùn)動神經(jīng)，而舌咽神經(jīng)則包括疑核發(fā)出的軀體運(yùn)動纖維。因此SCD累及舌咽神經(jīng)是完全可能的。

2.2 關(guān)于崔麗英文獻(xiàn)[3]該例血維生素B12正常問題

早在1993年，Reynolds等[25]即已提出血VB12降低對SCD診斷敏感度不高，進(jìn)而推薦敏感度更高的紅細(xì)胞內(nèi)VB12檢測，我院則提出后者結(jié)果正常同樣不能排除神經(jīng)細(xì)胞缺乏VB12(造血系統(tǒng)可與神經(jīng)系競爭血VB12)[15]；而在2004年河北醫(yī)大附屬三院王冰教授[26]報告了血VB12未降低的SCD病例，2016年，國家科技進(jìn)步獎二等獎獲得者、現(xiàn)中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會名譽(yù)主任委員賈建平教授的團(tuán)隊[27]亦認(rèn)為血VB12正常不能排除SCD。同理，我們認(rèn)為協(xié)和醫(yī)院魏妍平教授等的文獻(xiàn)[28]病例同樣不排除SCD。需注意的是，SCD可急性發(fā)作[15]；此外，SCD的側(cè)索病變尚可累及側(cè)索中的脊髓丘腦束而表現(xiàn)為傳導(dǎo)束型感覺障礙[29],后者應(yīng)與周圍神經(jīng)及感覺神經(jīng)元病[16]的淺感覺障礙鑒別。

2.3 關(guān)于崔麗英文獻(xiàn)[3]病例的診斷

“患者有胃大部切除史，臨床表現(xiàn)為雙側(cè)錐體束征、后索病變以及下運(yùn)動神經(jīng)元病變[3]”——完全可以說其脊髓SCD表現(xiàn)典型，同時其頸椎病明確，因此以常見的SCD與頸椎病完全可以解釋其全部臨床表現(xiàn)，恐怕不涉及“ALS[3]”。早在1993年,富有真才實(shí)學(xué)的中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會前主任委員、著名女神經(jīng)內(nèi)科學(xué)家、北大一院陳清棠教授就提出頸椎病與ALS的臨床表現(xiàn)極其相似[30]！這兩種沒有關(guān)聯(lián)的疾病同時發(fā)生的可能性——即使在理論上也是極小的。事實(shí)上，崔麗英文獻(xiàn)[3]的ALS和頸椎病難以解釋該例的后索病變，該例是《＜協(xié)和醫(yī)生臨床思維例釋＞[3]之例釋》十幾例(涉及該院內(nèi)科的各個?？萍捌胀饪频牟±?[31]之后的又一“例釋”；然而，崔麗英將該例“ALS伴頸椎病[3]”作為“結(jié)論”寫進(jìn)其 “中國肌萎縮側(cè)索硬化診斷和治療指南(2012版)”(“金標(biāo)準(zhǔn)”)中：“頸椎病、腰椎病等可與ALS合并存在[32]”——此勢必導(dǎo)致ALS過度診斷的進(jìn)一步擴(kuò)大化。

濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院報告1例頸椎病合并“以呼吸肌麻痹為主要表現(xiàn)的成人型SMA[33]”個案，經(jīng)我們重新分析發(fā)現(xiàn)該例急性運(yùn)動軸索性神經(jīng)病的可能性更大,依據(jù)如下：(1)該例嚴(yán)重的呼吸困難是突發(fā)性的，不符合成人型SMA的慢性、輕度表現(xiàn)，況且該型SMA累及呼吸肌本來就很少；(2)其“雙手及雙下肢肌肉萎縮3年,近3個月明顯加重, 行走困難[33]”以頸椎病完全可以解釋；(3)腓腸神經(jīng)活檢見“部分軸索空泡樣變性, 無明顯雪旺細(xì)胞增生[33]”；(4)腦脊液“細(xì)胞數(shù)正常, 蛋白0.9g/L[33]”；(5)沒有前驅(qū)感染史并不能排除吉蘭-巴雷征(GBS)；(6)該患者68歲；(7)無SMA家族史。須指出的是，(1)該例存在較重的代謝性酸中毒；(2)其心律失常提示GBS可能累及迷走神經(jīng)，后者屬危重型；(3)患者經(jīng)機(jī)械呼吸支持后四肢肌力提高得非常顯著(亦不支持SMA)，說明了缺氧對運(yùn)動神經(jīng)元功能的影響很大(后詳述)；(4)成人型(即4型)SMA應(yīng)與肌型腳氣病[1,8]鑒別，可行基因檢測。

而“ALS伴頸椎病[3]”使用的單纖維肌電圖除對神經(jīng)肌肉接頭病有輔助診斷作用外[34]，其它作用甚小，甚至增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。湯曉芙、許賢豪兩位學(xué)者早在1995年之前就已將其引入國內(nèi)進(jìn)行了開拓性研究。

3 關(guān)于“ALS合并額顳葉變性”診斷——兼與崔博、高晶兩位教授等商榷

崔麗英[35]報告了8例“ALS合并額顳葉變性”，8例均顯示頸髓肌電圖異常，7例顯示胸髓肌電圖異常，6例存在頸髓下運(yùn)動神經(jīng)元受累證據(jù)。由于頸髓涉及支配膈肌的膈神經(jīng)，胸髓則支配肋間肌肉，我們推測，這些“額顳葉變性”者的呼吸肌至少完全可能在一定程度上受累，其意識、精神異常及顱腦影像不限于額顳葉亦佐證了這一點(diǎn)。然而作者并未與缺氧(包括隱性缺氧)所致認(rèn)知障礙鑒別(而后者屬于一元化診斷)，亦未提供血氧飽和度以及血?dú)夥治鲎C據(jù)。

該文引用了Science雜志的文獻(xiàn)觀點(diǎn)“散發(fā)型ALS和非SOD1突變的家族型ALS主要病理沉積蛋白為TAR DNA結(jié)合蛋白(TDP-43)，而FTLD(注：額顳葉變性)病理沉積蛋白亦可為TDP-43蛋白、tau蛋白或FUS蛋白，共同的病理基礎(chǔ)為兩組疾病疊加提供了依據(jù)[35]”，然而，該組接受基因檢測的4例患者TDP-43的基因并未見異常(且至少7例患者無家族史)，因此該組ALS合并“額顳葉變性”[35]至少不是一元化診斷；而與額顳葉變性關(guān)系較密切的Tau基因則未檢測；該文提出“本組例5為國內(nèi)首例C9ORF72基因陽性ALS-FTLD患者[35]”,該例患者可確診為FTLD，但其認(rèn)知障礙并不排除前述缺氧的一定的作用,而早在2009年，內(nèi)蒙古1例缺氧性腦病的MRI即以額顳葉明顯萎縮為主要表現(xiàn)[53]；由于成人大腦質(zhì)量僅占體質(zhì)量的40分之一而耗氧量高達(dá)全身的4分之一以上，因此大腦皮質(zhì)對缺氧最為敏感。須指出的是，呼吸肌麻痹是ALS死亡的主要原因，而呼吸肌上下運(yùn)動神經(jīng)元受累后，即與缺氧形成惡性循環(huán)，ALS病程則加速進(jìn)展。因此，及早通過無創(chuàng)的血氧飽和度發(fā)現(xiàn)缺氧并予麻黃堿加尼莫地平或氨茶堿加特布他林干預(yù)(必要時加低流量吸氧)十分重要[19]，而及早預(yù)防缺氧則可能有效地延緩ALS[19]。

而ALS尚可因吞咽障礙導(dǎo)致維生素B1攝入減少而發(fā)生腦型腳氣病(Wernicke腦病)[1,20]，后者眼部癥狀可缺如[1],其共濟(jì)失調(diào)亦可被ALS掩蓋；“額顳葉變性”應(yīng)與該病鑒別。

受文獻(xiàn)[35]啟發(fā)，2018年，我們讓一例有精神癥狀的時年62歲的女性患者(電工，最晚于2012年即成天幻想“達(dá)到國際頂尖水平”，2018年11月因公然對外宣稱而表現(xiàn)為缺乏自制力而被送診)到北大醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系教授趙紅珊領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗室做基因檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該患者C9ORF72基因陽性，因此我們認(rèn)為其可能屬額顳葉癡呆之早期，也不除外Pick病。

崔麗英的該文獻(xiàn)[35]盡管詳細(xì)地羅列了上、下運(yùn)動神經(jīng)元受累的表現(xiàn)，但其中肌電圖所見引用(自引)文獻(xiàn)[36]為其依據(jù)，基于此，我們認(rèn)為該組8例“ALS[35]”可信度不一定高。此外，大多數(shù)額顳葉癡呆是散發(fā)性的，且發(fā)病率較高，因此其診斷不能依賴基因檢測；早在2011年，商秀麗課題組[37]即已報告了其合并ALS的病例，該文提供了很多“干貨”。

4 關(guān)于崔麗英報告的(21+192)例“ALS”診斷及其蹊蹺的“結(jié)論”

崔麗英文獻(xiàn)[36]報告了首診肌電圖不表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害的“ALS”病例——高達(dá)21例！其還寫到“我們對數(shù)據(jù)庫中的所有患者進(jìn)行整體分析時，并未發(fā)現(xiàn)病程與肌電圖廣泛神經(jīng)源性損害之間的關(guān)系。這里可能存在多種因素的影響：首先，有些患者病程已經(jīng)很長，但肌電圖仍表現(xiàn)1個或2個區(qū)域的受累；而有些患者，病程盡管很短，甚至臨床剛剛發(fā)病，但肌電圖上已經(jīng)表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害，這可能是由于不同患者病情發(fā)展速度確實(shí)存在很大差異所致，這應(yīng)該是影響肌電圖改變和病程相關(guān)性的關(guān)鍵因素[36]”。

眾所周知，(1)盡管肌電圖示廣泛神經(jīng)源性損害并非ALS的充分條件，卻是ALS診斷必不可少的！這僅僅是ALS診斷的常識和肌電圖學(xué)的常識。而對肌電圖不表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害者，則首先考慮肌肉原發(fā)性病變(肌源性肌萎縮)；(2)神經(jīng)電生理檢查暨肌電圖屬功能診斷，其敏感性極高，如糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病尚無明顯癥狀時，感覺神經(jīng)電生理即可顯示陽性[20]；而ALS尚無明顯肌萎縮、無力時，肌電圖即可出現(xiàn)顯著陽性，因此ALS因肌萎縮、無力而就診時肌電圖不表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害[36]——其可能性幾乎可以完全排除(而沒有癥狀則不會到醫(yī)院尤其大型醫(yī)院[38]就診)；而“有些患者(注：ALS患者)病程已經(jīng)很長[36]”而肌電圖仍無廣泛神經(jīng)源性損害——其則可能性更??；而高達(dá)21例這樣的“ALS”愈加難以置信。此外，為什么SMA肌電圖沒有這種現(xiàn)象？該院文獻(xiàn)[2]的“ALS綜合征”病例四肢尚無萎縮、無力——其四肢肌的肌電圖已經(jīng)表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害。

崔麗英提到的“有些患者病程已經(jīng)很長，但肌電圖仍表現(xiàn)1個或2個區(qū)域的受累[36]”，其肌電圖最后終于表現(xiàn)為“廣泛神經(jīng)源性損害”了[36](肌電圖表現(xiàn)1個或2個區(qū)域的受累也進(jìn)入“擬診ALS[32]”或“可能ALS[32]”診斷“指南[32]”)。然而，這21例無疑并非ALS的典型肌電圖表現(xiàn)；而如果以我們(2018)“報告”的肌型腳氣病[1]并發(fā)干性腳氣病[8,20](此也屬于一元化診斷)則可以解釋其整個肌電圖表現(xiàn)：初期以肌肉病變?yōu)橹?，神?jīng)源性損害相對較輕，后期則神經(jīng)病變顯著。盡管僅以崔麗英提供的有限資料尚不能確定之，盡管在PubMed等國內(nèi)外文獻(xiàn)未檢索到肌型腳氣病報告，但張洪林學(xué)者早在1993年在《神經(jīng)病學(xué)(第二版)》本科教科書中已經(jīng)明確提出之[8]；而且肌型腳氣病未必罕見(21例當(dāng)然完全有可能)，其“罕見”更可能是因為臨床中的誤、漏診[1]。至于干性腳氣病，易忽視的是其急性型，1999年，包頭醫(yī)學(xué)院一附院神經(jīng)科楊巧蓮學(xué)者報告1例急性干性腳氣病(“肌電圖為神經(jīng)源性損害[39]”)合并腳氣性心臟病的較疑難病例[39](我們認(rèn)為其疑難病診治確實(shí)達(dá)到國際頂尖水平)；2019年，新加坡學(xué)者[40]呼吁警惕干性腳氣病所致的急性軟癱(“Do not forget beriberi neuropathy！[40]”)；而后者還可以累及舌咽神經(jīng)等延髓神經(jīng)[20,40]與視神經(jīng)[1]，因此上述21例“ALS”中的“延髓部起病者4例[36]”同樣應(yīng)與干性腳氣病鑒別,而后者尚可并發(fā)CPM(腦橋中央型腳氣病)[8]！而如果這些“ALS”存在錐體束病理征或三重刺激[5]陽性，則CPM是其應(yīng)首先考慮的解釋；2020年,已掌握腳氣性心臟病[41]的日本學(xué)者則坦陳醫(yī)學(xué)發(fā)達(dá)的日本對B族維生素(包括B1、B12)缺乏的研究很少[41]。

“ALS診治中心[36]”崔麗英報告的另外的超大宗的192例“ALS[36]”均未排除干性腳氣病并發(fā)CPM[49],而干性腳氣病在早期即可能表現(xiàn)出“廣泛神經(jīng)源性損害[36]”；ALS在黃種人畢竟屬罕少見疾病，其患病率恐怕沒有想象中那么高[8]。

而相對于令人絕望的ALS，腳氣病(包括其混合性、復(fù)合型或重疊型)更加常見且對維生素B1及補(bǔ)鎂有良好反應(yīng)[8]……因此藥物診斷十分重要！部分CPM療效欠佳可能與未同時補(bǔ)鎂有關(guān)，而診治延誤半年以上者療效也相對差。須指出的是，CPM一般在其發(fā)病10天后才在MRI上有陽性、特征性體現(xiàn)[50]。這無疑是其容易誤漏診的重要因素之一。

崔麗英報告的以“呼吸困難起病者1例[36]”“肌電圖仍表現(xiàn)1個或2個區(qū)域的受累[36]”者尚應(yīng)注意與前述的GBS尤其軸索性GBS鑒別，軸索性GBS早期即可出現(xiàn)肌萎縮[42]，賈建平課題組報告的9例患者中5例有肌萎縮[43]，該病尚可亞急性[43]或慢性發(fā)病，因此肌電圖可能表現(xiàn)為廣泛性或非廣泛性神經(jīng)源性損害。

5 關(guān)于崔麗英文獻(xiàn)[51]的68例“ALS”

(1)關(guān)于崔麗英所述的“86例ALS患者中，9例(10%)隨訪自然病程在5年以上，均為下肢起病，平均起病年齡(45±15)歲，年齡范圍20～60歲[51]”，我們認(rèn)為：(1)20～40歲的散發(fā)性“ALS”并不典型，其尤應(yīng)與前述腳氣病及平山病鑒別；(2) “下肢起病的39例ALS患者，隨后有32例(86%)出現(xiàn)上肢癥狀[51]”，此與上下肢同時發(fā)病的“ALS[51]”——客觀上均與干性腳氣病的特征較符合，而隨著VB1缺乏的加重則可并發(fā)CPM而出現(xiàn)“上運(yùn)動神經(jīng)元”損傷征；(3)這種腳氣病(混合型)比ALS進(jìn)展慢，因此其存活時間在5年以上是正常的；腳氣病的生存時間其實(shí)與是否進(jìn)展為致死性的腳氣性心臟病(后者系VB1重度缺乏所致，易誤漏診)關(guān)系很大[8,13]。

關(guān)于崔麗英所述的“11例(注：ALS)合并2型糖尿病[51]”，我們認(rèn)為此11例系干性腳氣病并發(fā)CPM的可能性相當(dāng)之大——因為糖尿病是腳氣病的典型病因[8,13]！此外，ALS尚應(yīng)與糖尿病后側(cè)索硬化[5]鑒別。

而崔麗英對上述86例患者“每6個月進(jìn)行一次隨訪[51]”——則無疑不利于早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)(藥物和吸氧)與預(yù)防缺氧(前已述及)。

6 上述所謂“ALS”病例的診斷商榷之前(即桂哌齊特新藥試驗之前)的部分資料

對崔麗英文獻(xiàn)[35]引用的國際最頂尖的Science雜志，我院早在2012年就發(fā)文推翻了該刊所載的“滲透性”CPM實(shí)驗結(jié)果[44]，但直到2016年我院[45]才引用、展示了該雜志。我院2012年發(fā)文(被該刊編輯崔戾蠅及李武營大肆篡改，包括作者單位[44]、英文摘要[46])后迄今，省級及其以上醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科已極少報告“滲透性脫髓鞘綜合征”病例，而2012年之前，全國的此類病例報告則每年有幾十篇之多[46]！我院一向秉持不唯書，不唯上、不唯洋(包括哈佛麻省總醫(yī)院學(xué)者/專家)而唯實(shí)的理念(盡管我們做得不一定好)。2010年～2011年，我院從國內(nèi)外文獻(xiàn)的漏診中，先后獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了很可能國際首例的雙側(cè)型腦橋中部內(nèi)側(cè)綜合征、雙側(cè)型腦橋下部旁正中綜合征(均為確診)[16]——原病例文獻(xiàn)的客觀資料(包括MRI圖片)均非?？尚拧６以喊l(fā)現(xiàn)、論證的國際新疾病——腎性血小板減少癥則是在委托中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院行國內(nèi)外文獻(xiàn)查新的結(jié)果基礎(chǔ)上提出的[11]。

7 結(jié)語

(1)已知原發(fā)性側(cè)索硬化首先累及皮質(zhì)脊髓束髓鞘，進(jìn)而累及錐體束軸索，最后出現(xiàn)上運(yùn)動神經(jīng)元病變，部分甚至可能發(fā)展為ALS。此客觀上提示運(yùn)動神經(jīng)元相關(guān)少突膠質(zhì)細(xì)胞在運(yùn)動神經(jīng)元病中可能有重要作用，而神經(jīng)節(jié)苷脂以及VB12可能有一定療效[19]，但前者應(yīng)與小劑量強(qiáng)的松合用，以預(yù)防GBS。ALS是否可能累及側(cè)索中的網(wǎng)狀脊髓束(由延髓網(wǎng)狀運(yùn)動核發(fā)出)而影響自主呼吸？值得研究。(2)近年發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞在突觸功能中的重要作用；但我們認(rèn)為：星型細(xì)胞增生可能在ALS等神經(jīng)系變性疾病、腦脊髓創(chuàng)傷、卒中及朊蛋白病等的病程中具有很重要的病理作用，可能屬神經(jīng)組織纖維化，其除了在腦出血早期有積極作用外，弊大于利，因此，治療肺纖維化的吡非尼酮/尼達(dá)尼布能否通過血腦屏障、有無防治作用?——值得研究。(3)與遺傳性SMA不同的是，ALS迄今尚無藥物可逆轉(zhuǎn)其病程，基于此，我們提出小劑量甲狀腺素(促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化)等系列方法用于腫瘤[47]、ALS(包括轉(zhuǎn)基因)，阿爾茨海默病、路易體病以及額顳葉癡呆等神經(jīng)系變性病、持續(xù)性植物狀態(tài)等腦脊髓創(chuàng)傷/腦卒中后遺癥的治療[19]；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激亦可用于之。(4)家族性ALS的SOD1基因變異盡管不能解釋其病變對運(yùn)動神經(jīng)元的高度選擇性，但客觀上提示自由基在其發(fā)病中的重要性，而ALS髓鞘、軸突的鄰近性擴(kuò)散客觀上提示自由基就近擴(kuò)散及小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬的作用；因此ALS特別是散發(fā)性ALS應(yīng)補(bǔ)鋅以增加SOD活性[19]、以谷胱甘肽、維生素C(每日2克)及E清除自由基[19]。(5)罕見病暨ALS主要依靠排除性診斷，ALS診斷尤須排除干性腳氣病并發(fā)CPM[49]！對“ALS”的“破冰人”崔麗英報告的超大宗“ALS”病例診斷提出有力商榷與診斷建議；(5.1)(a)獲得性成人型SMA4例；(b)高度疑似脊髓前動脈綜合征2例；(c)臨床診斷SCD 1例、疑似3例；(d)疑似缺氧性腦病7例；(e)高度疑似肌型腳氣病并發(fā)干性腳氣病及CPM 21例，此可能是國內(nèi)、外首組肌型腳氣病及其并發(fā)干性腳氣病、CPM病例“報告”；(f)疑似糖尿病并發(fā)干性腳氣病、CPM11例；而崔麗英所報(192+86)例“ALS”均未排除后二者；(5.2)ALS的肌電圖特點(diǎn)是肌電圖學(xué)的常識；呼吁盡快修正ALS“指南”；(5.3)呼吸衰竭是ALS的主要死因，而缺氧使其病程加速進(jìn)展，因此對缺氧的早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)與預(yù)防非常重要；(5.4)文獻(xiàn)報告甚多的SCD是常見病，也是神經(jīng)內(nèi)科為數(shù)不多的可治性疾病之一；(5.5)維生素B1缺乏性周圍神經(jīng)病，特別是錐體束征的機(jī)理都是神經(jīng)內(nèi)科學(xué)的常識，是該科實(shí)習(xí)生、見習(xí)生應(yīng)該早日掌握的；應(yīng)努力做到著名神經(jīng)內(nèi)科專家李舜偉教授所說的“腦子清楚”乃至思維縝密。

該院有不少優(yōu)秀的女性醫(yī)學(xué)專家，發(fā)現(xiàn)全國首例艾滋病(醫(yī)科院建院60周年十大科研成果)、被張孝騫泰斗譽(yù)為才女的王愛霞教授[31]、病理學(xué)院士劉彤華教授[8,31]、精通消化科(消化內(nèi)科和普外科)與老年醫(yī)學(xué)的理學(xué)(日本九州大學(xué))/醫(yī)學(xué)雙博士劉曉紅博導(dǎo)、精通神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)病理學(xué)(真正的診斷金標(biāo)準(zhǔn))與風(fēng)濕病的陳琳教授[16]、風(fēng)濕免疫科張文主任[16]均是其中卓越的代表，盡管她們(內(nèi)科)曾被我院神經(jīng)外科商榷過，但從她們的其它論文中可以看出專業(yè)水平非常高(包括魏妍平教授)。另外，趙麗丹博士在免疫病及其神經(jīng)系并發(fā)癥方面的造詣很深。

崔麗英2009年(時為協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任、國際臨床神經(jīng)電生理聯(lián)盟執(zhí)委、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會主委，2016年再次[48]擔(dān)任該分會主委)執(zhí)筆披露其2例手術(shù)中急性發(fā)作的“ALS綜合征”中1例“26個月時患者仍存活[2,4]，氣管切開仍保留[4]”(而另1例“失訪[2]”)，2012年則得出其21例“ALS”首診肌電圖無廣泛性神經(jīng)源性損害和其病程無關(guān)的結(jié)論[36]與 “頸椎病、腰椎病等可與ALS合并存在[32]”并寫進(jìn)ALS“指南[32]”，此勢必導(dǎo)致ALS過度診斷的進(jìn)一步擴(kuò)大化。

而崔麗英執(zhí)筆的兩篇CPM相關(guān)病例[7,9]時間跨度為23年(1987年-2010年)；到2012年發(fā)表(通訊作者)未考慮CPM的(21+192)例所謂“ALS[36]”的時間再過2年，到2014年以通訊作者發(fā)表11例糖尿病合并所謂“ALS[51]”又過2年。

診斷需要科學(xué)思維、循證，而治療則需要工程技術(shù)思維[8,52,57]。

國內(nèi)三重刺激技術(shù)由天津醫(yī)大碩士蘇紅軍學(xué)者[54]最早從國外引進(jìn)、研究、應(yīng)用于錐體束和錐體細(xì)胞功能評估(其碩士學(xué)位論文則發(fā)表于2007年)，而文獻(xiàn)[55]的發(fā)表時間是2009年12月[56]。

致謝

感謝上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/上海交大神經(jīng)病學(xué)研究所陳生弟教授、解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科杜長生教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院王偉教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院宋紅松教授與魯明教授、中山大學(xué)第一醫(yī)院曾進(jìn)勝教授、301醫(yī)院王魯寧教授、首都醫(yī)大宣武醫(yī)院宿英英教授、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院WHO神經(jīng)科學(xué)研究與培訓(xùn)中心史玉泉教授、秦震教授與呂傳真教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院譚銘勛教授(中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會前主任委員)、陳琳教授、湯曉芙教授、洪霞教授與劉曉紅主任、中國醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院張朝東教授與商秀麗教授提出寶貴意見；感謝山東東營市鴻港醫(yī)院陳萌醫(yī)師、華北石油總醫(yī)院崔松主任醫(yī)師參與!

感謝沈陽“維郁欣”新藥臨床試驗中心/法庫縣依牛堡子自治鄉(xiāng)衛(wèi)生院肌電圖室崔痢螢技師暨沈陽北協(xié)醫(yī)院精神衛(wèi)生中心馬保國系主任提供部分資料。