肺癌后發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤伴髓外胸骨浸潤1例并文獻復習

周博，賴麗，陳智慧，沈青，楊林，李高

(雅安市名山區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，四川 雅安 625100)

1 病例報告

患者男性，71 歲，主因“肺癌術后11年，發(fā)現(xiàn)胸部腫物1月”入院。既往有肺鱗癌病史，于2007年9月在我院全麻下行“左肺上葉切除術+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術”，術中病理：左肺上葉切除標本；(1)肺癌，鱗癌II級，支氣管切端及胸膜未見癌組織累及；(2)另送“殘端”：未見癌組織累及；(3)另送“支氣管旁淋巴結(jié)”：淋巴結(jié)反應性增生2/2；4、另送“肺動脈旁淋巴結(jié)”：淋巴結(jié)反應性增生1/1。術后應用TP方案(紫杉醇240mg d1、卡鉑30mg d1)化療4周期，化療期間患者出現(xiàn)骨髓抑制，予以粒細胞集落刺激因子(G-CSF)升白細胞治療。此次入院前1月，在患者胸骨處發(fā)現(xiàn)一新發(fā)腫物，大小約為3cm×4cm，表面無滲液破潰等，無明顯觸痛，活動度差。入院查體：患者神志清楚，精神差，貧血貌，全身淺表淋巴結(jié)無腫大及壓痛，眼瞼浮腫，胸骨處可觸及一腫物，大小約為3*4*4cm，表面無滲液破潰等，無觸痛，活動度差。腹部膨隆，上腹部壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)叩擊痛(-)，雙側(cè)腎區(qū)叩擊痛(-)。腸鳴音正常，雙下肢無水腫。血常規(guī)：白細胞2.7×109/L↓、中性粒細胞比率38.8%↓、淋巴細胞比率50.9%↑、紅細胞3.48×1012/L↓、血紅蛋白110.0g/L↓、血小板計數(shù)76×109/L↓；C反應蛋白(免疫比濁法)：13.40mg/L↑；尿素10.2mmol/L↑、尿酸610umol/L↑、肌酐74.7umol/L；鉀4.50mmol/L、鈉142.9mmol/L、氯109.8mmol/L、 鈣2.25mmol/L；肝功能：白蛋白27.4g/L↓、球蛋白55.0g/L↑；腫瘤全套(男)：未見明顯異常；胸部CT：(1)結(jié)合病史，左肺占位術后改變，左肺體積縮小；(2)胸骨柄占位性病變并骨質(zhì)破壞，較前新發(fā)病灶；(3)雙肺肺氣腫，多發(fā)肺氣囊影，同前；(4)雙肺散在條索影、鈣化灶同前；(5)主動脈及左冠動脈管壁鈣化；(6)雙肺門及縱膈多發(fā)鈣化淋巴結(jié)。ECT：胸骨柄放射性異常濃聚及缺損，多考慮骨轉(zhuǎn)移瘤。免疫固定電泳：免疫球蛋白A(LgA)陽性、輕鏈K(kappa)陽性；IgA6.34g/L↑、輕鏈K(kappa)124.00mg/L↑。 凝血酶原時間16.5sec↑、活動度64%↓、活化部分凝血活酶46.8sec↑、纖維蛋白原1.90g/L↓、凝血酶時間19.1sec；尿本周氏蛋白定性陽性；尿常規(guī)：尿蛋白+-、隱血1+；紅細胞沉降率 112mm/h↑；染色體核型：46，XY，del(7)[12]；骨髓細胞形態(tài)學： (1)骨髓增生活躍，M：E=1.9：1；(2)漿細胞異常增生，占有核細胞的22.5%，其中原、幼漿細胞占6.0%，易見雙核多核漿細胞； (3)粒系增生，占有核細胞的47.5%，細胞形態(tài)大致正常；(4)紅系增生，占25.0%，成熟紅細胞部分呈緡錢狀排列；(5)淋巴、單核細胞形態(tài)如常；(6)巨核細胞易見，血小板散在可見；(7)未見寄生蟲；外周血象：成熟紅細胞部分呈緡錢狀排列，血小板散在可見。胸骨腫物活檢提示漿細胞瘤。鑒于上述檢查結(jié)果，患者明確診斷為1.多發(fā)性骨髓瘤伴髓外浸潤 2.肺惡性腫瘤個人史 3.肺癌術后。轉(zhuǎn)入上級醫(yī)院進一步治療。

2 討論

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞惡性克隆性增殖的血液腫瘤，約占血液科惡性腫瘤10%以上。骨髓中異常漿細胞惡性增殖，導致造血功能不全及溶骨性骨病，增殖的漿細胞過度分泌單克隆免疫球蛋白，引起相關腎臟、心臟等多系統(tǒng)損傷。由于多系統(tǒng)受累、診療手段有限，早其多發(fā)性骨髓瘤患者的預后較差。近年來，隨著新型治療藥物(如免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑)的陸續(xù)問世及自體造血干細胞移植的開展，多發(fā)性骨髓瘤患者預后得到明顯改善，患者生存期明顯延長。但目前多發(fā)性骨髓瘤仍是一種不能治愈的疾病[1]。

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升，陳萬青等研究[2]表明截止2014年全國惡性腫瘤估計新發(fā)病例數(shù)380.4萬例(男性211.4萬例，女性 169.0萬例)，腫瘤發(fā)病率為278.07/10萬，其中肺癌位居全國惡性腫瘤發(fā)病首位，每年發(fā)病約78.1萬。隨著診療水平的不斷提高，肺癌患者的生存期大大延長，但是相應的其遠期的并發(fā)第二腫瘤也逐漸增多，同時也逐漸引起了醫(yī)務工作者的關注。一項來自的美國的研究[3]納入了12246名非小細胞肺癌患者，肺腺癌5280人，肺鱗癌6966人。在腺癌中出現(xiàn)第二種原發(fā)性惡性腫瘤的患者約占11.8%和鱗癌患者約占11.6%。其中肺腺癌患者中僅有52名患者發(fā)生了血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約占約0.42%。首發(fā)腫瘤到第二腫瘤診斷的潛伏期約為34月。另外一項來自臺灣研究[4]納入了18372名肺癌患者，其中有590名(約3.2%)患者發(fā)生了第二腫瘤，其中第二腫瘤為血液腫瘤的患者僅為27名(約0.15%)。關于肺癌后發(fā)生第二惡性腫瘤以實體腫瘤多見，血液系統(tǒng)惡性腫瘤相對罕見，其中發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤并伴髓外胸骨浸潤的病例罕見。

目前認為第二腫瘤中常發(fā)生于放、化療相關，尤以烷化劑為著。卡鉑屬烷化劑，眾說周知烷化劑通過與DNA雙螺旋結(jié)合，導致染色體發(fā)生畸變，進而產(chǎn)生異常的克隆形成，細胞增殖失控和分化受阻，進而發(fā)生腫瘤。且致癌效應與劑量明顯相關[5]。有研究報道烷化劑引起的白血病多表現(xiàn)為5號和7號染色體部分或全部缺失[6]。同樣有研究認為紫杉醇同樣具有潛在致癌性，尤其是誘發(fā)白血病，潛伏期長，侵襲性強，目前尚未得到公認[5]。目前尚無對大數(shù)據(jù)去證實化療是否會有引起多發(fā)性骨髓瘤，仍需進一步研究。對于本例患者在肺癌術后，予以四周期的TP方案化療，10年后發(fā)生了多發(fā)性骨髓瘤，且出現(xiàn)7號染色體缺失，基于卡鉑和紫杉醇的化療可能是發(fā)病重要誘因。

研究[7,8]顯示，我國晚期肺癌患者約有30%～40%發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，國外研究報道已接近50%。多發(fā)性骨髓瘤超過80%的患者存在骨質(zhì)破壞[9]。因此在肺癌骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤均易發(fā)生骨質(zhì)破壞，容易導致臨床醫(yī)生誤診，需要認真鑒別。多發(fā)骨髓瘤主要表現(xiàn)為惡性漿細胞在骨髓內(nèi)增殖，并且增加破骨細胞功能并抑制成骨細胞功能，導致骨質(zhì)破壞及骨質(zhì)疏松。在CT上多表現(xiàn)為邊界清晰的蟲噬樣、穿鑿樣或膨脹性骨質(zhì)破壞，病灶一般局限在骨輪廓內(nèi)呈膨脹性擴張，在骨皮質(zhì)較薄部位也可突破皮質(zhì)致局部出現(xiàn)缺損，但界限尚清晰，少數(shù)骨破壞伴病理性骨折的病灶周圍可伴有軟組織腫物形成。由于腫瘤的彌漫性分布，有時候多個病灶聚集在一起形成蜂窩樣改變。由于骨髓瘤周邊成骨活動受抑制，破骨細胞活動增強，骨病灶多呈溶骨性病變，單純的成骨性病灶罕見，但部分溶骨性病灶的周圍亦可見反應性成骨[10]。骨轉(zhuǎn)移瘤為惡性腫瘤細胞經(jīng)血流到達骨髓內(nèi)浸潤性生長，可突破骨皮質(zhì)，侵及周圍組織。腫瘤細胞代謝產(chǎn)物可直接或間接引起骨質(zhì)溶解破壞，而骨質(zhì)破壞后的溶解產(chǎn)物進而反饋刺激骨母細胞增殖。局部骨組織明顯破壞，同時有鄰近骨質(zhì)反應性增生。故其骨皮質(zhì)膨脹較輕，軟組織腫物浸潤周圍結(jié)構，其內(nèi)有致密骨。侵犯胸部骨骼時，多發(fā)性骨髓瘤浸潤鎖骨、肩胛骨、胸骨和肱骨上端受侵發(fā)生率明顯高于骨轉(zhuǎn)移瘤[11]。骨轉(zhuǎn)移瘤其影像大多表現(xiàn)為不規(guī)則骨質(zhì)破壞，部分骨質(zhì)破壞病灶周圍可伴有軟組織腫物形成，溶骨性、成骨及混合性骨質(zhì)破壞均可見[10]。本例患者胸骨占位表現(xiàn)為軟組織腫物伴膨脹性溶骨性骨質(zhì)破壞，尚規(guī)則，且軟組織腫物內(nèi)未見致密骨。似乎支持多發(fā)性骨髓瘤骨質(zhì)破壞影像表現(xiàn)。但患者CT及ECT檢查除胸骨外其他骨骼無病變，不符合多發(fā)性骨髓瘤特點。故仍需考慮骨轉(zhuǎn)移瘤可能。另一方面侵犯胸部骨骼轉(zhuǎn)移瘤多來自肺癌[10]，當時考慮到患者有肺癌病史，亦不能排除肺癌復發(fā)骨轉(zhuǎn)移或同時合并兩者可能。因此予以胸骨腫物予以活檢，病理檢查提示漿細胞瘤。隨后完善了血清免疫固定電泳、骨髓穿刺等檢查，最終明確診斷多發(fā)性骨髓瘤伴髓外胸骨浸潤。

對于肺癌治療后發(fā)生的多發(fā)性骨髓瘤病例，由于較罕見，尚無發(fā)病率的研究，同時也無治療指南。有學者[12]人收集了國內(nèi)外的23例惡性腫瘤治療后發(fā)生的多發(fā)性骨髓瘤患者資料，并報道了一例膀胱癌化療后發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤的病例。這些病例報道中，患者預后都較差，中位生存期均低于新生的多發(fā)性骨髓瘤患者。但是該例膀胱癌患者在使用硼替佐米治療后，膀胱癌和多發(fā)性骨髓瘤都達到了良好的效果，但是20個月后停用硼替佐米后，膀胱癌和多發(fā)性骨髓瘤都復發(fā)了。因此該學者認為硼替佐米可能會成為將來實體瘤治療后發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤患者的基礎治療方案。硼替佐米是首個被FDA批準用于臨床的蛋白酶體抑制劑，其通過特異性地抑制細胞上26S上糜蛋白酶活性，干擾細胞信號通路轉(zhuǎn)導，最終誘導多發(fā)性腫瘤細胞凋亡。近年來硼替佐米為主的化療方案因其良好的療效現(xiàn)被作為多發(fā)性骨髓瘤的一線治療方案。本例患者經(jīng)過1周期的PD方案化療，胸骨腫物較前縮小，骨髓細胞形態(tài)學已到達緩解，病情穩(wěn)定，目前尚在治療中。

目前對于肺癌的患者，目前化療等仍是重要治療手段，雖然其有增加第二腫瘤的風險性，但不可否認這些治療手段增加了患者的生存率，因此對于臨床醫(yī)生，則需要從中權衡利弊，在充分考慮第二腫瘤的風險時，爭取用最少的劑量為患者換來最長的生存期，真做到精準治療，個體化治療。而在治療后，需警惕第二腫瘤的發(fā)生，尤其是發(fā)病年輕的患者。定期隨訪是必不可少的，對于惡性腫瘤治療后隨訪中出現(xiàn)骨痛、出血、乏力、血細胞減少、蛋白尿、腎功能異常警惕腫瘤復查同時也要警惕有無繼發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的可能。爭取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。本例患者入院時血常規(guī)提示血細胞不同程度減少，球蛋白也增高，就因該考慮到此病，但當時未引起重視，未及時行骨髓相關檢查及免疫固定電泳等檢查明確診斷。因此作為臨床醫(yī)生要有整體意識，不要只專注于?？葡嚓P癥狀和體征，忽視病人其他癥狀、體征。每一項檢查都要重視，尤其是血常規(guī)，分析其異常原因，避免誤診、漏診。