間質(zhì)性膀胱炎的研究進(jìn)展

地力夏提·艾尼，關(guān)永暉，王玉杰

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆 烏魯木齊 830054)

0 引言

間質(zhì)性膀胱炎(interstitial cystitis，IC)是一種少見的自身免疫性慢性膀胱炎(非細(xì)菌性的炎癥病變)，以尿頻、尿急以及膀胱和(或)盆腔疼痛癥狀為主的臨床診斷，其病因尚不明確。IC可發(fā)生于各種文化層次、不同的社會經(jīng)濟(jì)背景和所有年齡階段的人群。男女患病比率為1：9，其中自身免疫及雌激素在IC發(fā)病中可能的作用目前研究尚少[1]。在美國，≥18歲的女性IC發(fā)病率為2.7%～6.5%[2]。所以可推測女性生殖因素可能是間質(zhì)性膀胱炎的危險(xiǎn)因素。同時(shí)其常常合并一些合并癥，如泌尿系的感染、急性尿失禁、復(fù)發(fā)性膀胱炎等，這些合并癥的存在，使得IC的診治變得更加復(fù)雜。

1 流行病學(xué)

IC的發(fā)病與種族、年齡及性別等有關(guān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國女性的發(fā)病率為2.7%～6.5%，以30～50歲女性居多，其中白種人占90%以上[3]。日本女性發(fā)病率為3～4/10萬，歐洲為18/10萬，其中女性的發(fā)病率是男性的5倍甚至更多。據(jù)最新數(shù)據(jù)表明：IC全球發(fā)病率在女性中約52～500/10萬，男性患者為8～41/10萬，而且數(shù)據(jù)還有逐年增長的趨勢。由于目前國際上主要采納美國糖尿病、消化及腎病協(xié)會(NIDDK)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要用于臨床研究，將年齡＜18歲及膀胱容量＜350mL的排除在外，可能還漏診了一部分患者[4]。目前國內(nèi)尚缺乏IC相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 膀胱黏膜層葡萄糖氨基聚糖(glycosaminoglycan GAG)減少

正常膀胱上皮黏膜層覆蓋有葡萄糖氨基聚糖，具有抗?jié)B透性和黏膜屏障的作用。IC患者黏膜層GAG的減少，導(dǎo)致上皮滲透性的改變，使得尿液滲入到黏膜層，尿液中的鉀離子使肌層的感覺神經(jīng)去極化，刺激末梢疼痛神經(jīng)，同時(shí)相關(guān)研究表明鉀離子還會使膀胱容量減少及對膀胱平滑肌的毒性作用，因而使患者產(chǎn)生疼痛及尿頻。依據(jù)上述理論，葉少波等[5]。認(rèn)為鉀離子敏感試驗(yàn)(potassium sensitivity test PST)可能在IC的診斷中作為一種重要的檢測指標(biāo)。Chambers[6]等研究發(fā)現(xiàn)：PST如果只表述疼痛，39例懷疑IC患者66%的 PST為陽性，如果表述為疼痛和尿頻，則PST的陽性率升高。

2.2 肥大細(xì)胞的活化及脫顆粒

IC的肥大細(xì)胞主要聚集在黏膜下層和逼尿肌組織中，理化刺激下誘導(dǎo)抗原抗體相結(jié)合從而激活肥大細(xì)胞，創(chuàng)傷及激素也能引起肥大細(xì)胞部分脫顆粒。肥大細(xì)胞激活后釋放組胺、細(xì)胞因子、趨化因子等，導(dǎo)致微血管充血舒張及膀胱感覺神經(jīng)高敏感性，引起滲血及疼痛癥狀。Yamada等[7]發(fā)現(xiàn)：相當(dāng)于正常人而言，IC患者肥大細(xì)胞激活密度明顯增高，而IC中潰瘍型高于非潰瘍型患者。

2.3 經(jīng)遞質(zhì)的釋放與疼痛

人體在應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)興奮，釋放血管活性物質(zhì)，引起局部炎癥和痛覺過敏；血管活性物質(zhì)進(jìn)一步激活肥大細(xì)胞，使毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增強(qiáng)、膀胱黏膜組織損害引起炎性反應(yīng)。研究[8]發(fā)現(xiàn)IC患者尿液中去甲腎上腺素水平明顯高于對照組，可能由于應(yīng)激狀態(tài)下兒茶酚胺分泌增加所致。尿液中的鉀離子、慢性感染、肥大細(xì)胞的活化釋放的炎性介質(zhì)，可導(dǎo)致黏膜下及肌層神經(jīng)元致敏，引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，主要是神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor，NGF)、P物質(zhì)和神經(jīng)敗類等，NGF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，它的作用是協(xié)調(diào)神經(jīng)的可塑性，它可以減小周圍神經(jīng)末梢對刺激的閾值。

2.4 雌激素

目前一些研究發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘、腸易激綜合癥等疾病在女性的發(fā)病率要運(yùn)高于男性，從而認(rèn)為這些疾病的發(fā)生可能與女性激素有關(guān)。同樣，人們在對IC的研究中也發(fā)現(xiàn)IC患者中女性發(fā)病率高達(dá)95%[9]。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前IC患者膀胱疼痛癥狀隨月經(jīng)周期的變化而變化，在排卵期間及月經(jīng)前尿頻、尿急及恥骨上區(qū)疼痛癥狀明顯加重，而在妊娠期間癥狀減輕，這與女性月經(jīng)周期體內(nèi)雌激素水平的變化是一致的[10,11]。肥大細(xì)胞激活釋放的主要炎癥介質(zhì)是組織胺，研究發(fā)現(xiàn)，在女性排卵期前，尿中的組胺明顯增加，這進(jìn)一步解釋了為什么IC患者的疼痛癥狀在月經(jīng)期前加重的初步原因，表明雌激素可能在IC的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的正調(diào)控作用。

3 治療

目前尚無完全治愈IC的方法，治療的目的是緩解癥狀及延緩病程。近年來，控制IC癥狀的有效率有了明顯的提高。但由于IC的復(fù)發(fā)率較高，因此，綜合治療方法的應(yīng)用是十分必要的。AUA指南[12]提出了治療IC 的基本步驟，主要是平衡療效、不良反應(yīng)及可扭轉(zhuǎn)性之間的關(guān)系。

3.1 非藥物治療

并不是所有的患者在診斷的第一時(shí)間就需要藥物治療，如果只是早期的癥狀，沒有對患者的生活造成太大的影響，可以進(jìn)行密切的觀察，定期復(fù)查，同時(shí)讓患者通過各種方式得到關(guān)于IC更多的的知識，BREAU[13]認(rèn)為充分利用健康雜志，公共圖書館，網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)等媒體是一個(gè)很好選擇。改變行為方式的治療包括改變飲食和行為方式、盆底肌的訓(xùn)練等。研究表明當(dāng)IC患者攝取咖啡、酒精、柑橘類水果、辛辣食物及巧克力等在攝取后2～4h會加重盆腔疼痛癥狀，可能與外周和(或)中央感覺神經(jīng)上調(diào)、膀胱黏膜功能障礙及組織間相互作用有關(guān)。應(yīng)鼓勵(lì)患者進(jìn)行壓力管理，利用引導(dǎo)式想象來緩解患者的壓力，在IC患者中取得了良好的治療效果，治療組中45%以上的患者癥狀有中度或顯著緩解[14]。

3.2 藥物治療

3.2.1 抗組胺劑治療

組胺是肥大細(xì)胞釋放的一種物質(zhì)，可以引起組織充血、疼痛、血管舒張和的膀胱壁內(nèi)的肥大細(xì)胞浸潤激活，這可能是IC發(fā)病原因之一。羥嗪是治療IC最常用抗組胺藥物，它可以阻滯H，受體，減少肥大細(xì)胞的浸潤和激活。THEOHARIDES[15-16]首次報(bào)道羥嗪的臨床效果，90名IC患者每日服用羥嗪25～75mg連續(xù)3月，60%的患者癥狀得到改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2.2 三環(huán)類抗抑郁藥

抗抑郁藥主要從三個(gè)方面緩解IC患者的癥狀：①中樞和外周神經(jīng)的抗膽堿能作用；②阻斷突出前神經(jīng)末梢的主動(dòng)運(yùn)輸，減少5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取；③通過作用于中樞神經(jīng)或抵抗組胺而發(fā)揮鎮(zhèn)定作用。HANNO[17]于1989年使用阿米替林治療IC，在其治療的20例患者中19例的疼痛和尿頻癥狀得到改善。OPHOVEN-8o對50例患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，每天服用25～100 mg的阿米替林是安全的，而且可以明顯緩解患者的疼痛與尿急癥狀，患者排尿功能的改善與安慰劑相比具有顯著性差異。

3.2.3 免疫抑制劑

文獻(xiàn)曾經(jīng)報(bào)道應(yīng)用于IC的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等，其中環(huán)孢素A做了較多的研究，SAIRANEN[18]對23例IC患者連續(xù)應(yīng)用環(huán)孢素A，治療1年后，患者每日排尿次數(shù)、最大膀胱容量、每次排尿量都有了明顯改善，其效果延續(xù)了5年時(shí)間，20位患者不再有膀胱疼痛癥狀，但研究也發(fā)現(xiàn)如果停止使用藥物，癥狀會在幾個(gè)月內(nèi)重新出現(xiàn)。

3.2.4 戊聚硫鈉

戊聚硫鈉可以在膀胱黏膜表面形成一層保護(hù)膜，逐步修復(fù)膀胱黏膜的氨基多糖層，從而將黏膜與尿液中的有毒物質(zhì)相互隔離開，使得毒素的侵害作用降到最低。Grescenze等[19]經(jīng)過多年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，該藥物的有效率大約為40%，而相對的安慰劑卻只有11%[20]，同時(shí)前者在改善恥骨上疼痛以及尿頻等癥狀方面有著較為明顯的效果。

4 外科治療

對于那些癥狀嚴(yán)重或者保守治療已經(jīng)無效的患者，外科手術(shù)治療往往是相對更好的選擇，但僅適用于頑固性IC患者。目前有許多手術(shù)方式可供選擇，包括Hunner潰瘍激光消融、經(jīng)尿道膀胱潰瘍電灼或電切、回腸膀胱成形術(shù)、膀胱全切及尿流改道等[19-20]。

5 小結(jié)

IC是一種基于尿頻、尿急以及膀胱區(qū)疼痛癥狀的臨床診斷，嚴(yán)重地影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏有效的治療方法。不管是藥物保守治療，還是外科手術(shù)治療，都應(yīng)該結(jié)合患者的具體情況來選擇合適方案，通過多學(xué)科、多方案聯(lián)合治療，有效緩解患者膀胱疼痛癥狀，提高其生活質(zhì)量。