兒童清肺口服液(丸)治療小兒呼吸系統(tǒng)疾病的藥理和 臨床研究進(jìn)展

張穎，徐意，范國強(qiáng)，張智圓，陳會(huì)叢，張曉楠

(1.北京同仁堂股份有限公司科學(xué)研究所，北京 100079；2.北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院，北京 100079)

0 引言

肺炎、急性支氣管炎等兒童呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率較高，根據(jù)發(fā)病機(jī)制，痰熱閉肺證是在兒童人群中最常見的證型。已有300余年臨床應(yīng)用歷史的兒童清肺丸是治療此類疾病的常用藥品，本文從藥效學(xué)研究和臨床研究兩方面對兒童清肺口服液(丸)的作用特點(diǎn)進(jìn)行了綜述。

1 概述

小兒內(nèi)科呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率一直居高不下，長期在兒科疾病排行榜中占據(jù)首位，特別是在學(xué)齡前期的兒童及嬰幼兒中，感冒、肺炎、支氣管炎等疾病非常常見，失治誤治將會(huì)對于小兒的正常發(fā)育有較大負(fù)面影響。

小兒呼吸道細(xì)菌感染是導(dǎo)致小兒呼吸系統(tǒng)常見病因。西醫(yī)對于肺炎等兒童呼吸道感染性疾病，多采取針控制感染及對癥治療，嚴(yán)重者以糖皮質(zhì)激素控制病情。在肺炎防治工作中，尚未見安全、有效的疫苗問世。

《內(nèi)經(jīng)》有專篇“咳論”以論述相關(guān)疾病的病機(jī)及癥狀。中醫(yī)理論認(rèn)為小兒肺常不足，藩籬不固，相較于成人，更易感受外邪?！吨T病源候論·嗽候》：“小兒解脫，風(fēng)寒上皮毛，故因從肺俞入傷肺，肺感微寒，即嗽也”。在治療上多采取外——驅(qū)散風(fēng)邪，內(nèi)——清肺化痰的方法辨證論治，與其他治療手段相比，具有標(biāo)本兼治、虛實(shí)兼顧、內(nèi)外兼清的優(yōu)勢。

兒童清肺口服液和兒童清肺丸都是兒科臨床常用傳統(tǒng)中成藥，具有發(fā)表、清熱、化痰的作用，常用于治療肺經(jīng)痰熱、痰熱閉肺，或言風(fēng)寒外束的患兒。兒童清肺丸來源于北平四愿堂，至今已有300多年應(yīng)用歷史，現(xiàn)收載于《中國藥典(2020版)》。為便于兒童服用，同仁堂又研發(fā)出了兒童清肺口服液新劑型，兒童清肺口服液已被國家醫(yī)保藥品目錄收錄，類別在“清肺利肺劑”下。筆者為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理用藥，整理并歸納了近年來兒童清肺口服液(丸)藥效學(xué)研究和臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，綜述如下。

2 藥效學(xué)研究

2.1 解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用

兒童清肺口服液與兒童清肺丸均具有良好解熱作用，實(shí)驗(yàn)表明兩者均可抑制酵母菌所致大鼠發(fā)熱[1-2]；兒童清肺口服液與兒童清肺丸均有抗炎作用，在不同的實(shí)驗(yàn)條件下，兩者均可抑制動(dòng)物耳、足腫脹程度，其中兒童清肺口服液還能降低醋酸誘發(fā)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性[1-2]提示其有一定抗?jié)B出性炎性反應(yīng)的作用；兒童清肺口服液與兒童清肺丸對多種常見肺炎、支氣管炎的治病菌有抑制作用，兒童清肺口服液對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、肺炎球菌、肺炎桿菌的抑制率均為100%[1]；兒童清肺丸除對上述細(xì)菌有抗菌作用外，還對甲型溶血性鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、卡他球菌、白喉?xiàng)U菌、大腸桿菌、白色念珠菌菌種有抑制作用，其中對金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌的作用最強(qiáng)[2]。

2.2 呼吸系統(tǒng)作用

兒童清肺口服液與兒童清肺丸均有止咳作用，實(shí)驗(yàn)表明，兒童清肺口服液小劑量即可減少誘發(fā)動(dòng)物咳嗽次數(shù)，延長致咳潛伏期[2-4]；兒童清肺口服液與兒童清肺丸有祛痰作用，，兩者可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物氣管段酚紅排泌量增加，兒童清肺丸還可促進(jìn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物氣管纖毛運(yùn)動(dòng)[2,4]；兒童清肺口服液與兒童清肺丸均有平喘作用，可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引喘潛伏期明顯延長[3-4]。

3 毒理學(xué)研究

張思玉等[5]研究兒童清肺口服液的長期毒性。結(jié)果幼齡大鼠按照191.16g生藥/kg·bw(相當(dāng)于1歲兒童臨床用量的37.39倍)最大劑量給藥，動(dòng)物未出現(xiàn)嚴(yán)重中毒表現(xiàn)。停藥4周后也未見藥物延遲性毒性反應(yīng)。結(jié)論：兒童清肺口服液對幼齡大鼠無明顯的長期毒性，臨床用量下是安全的。

4 臨床研究

4.1 兒童清肺口服液

4.1.1 肺炎

趙文玲[6]觀察兒童清肺口服液聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎療效，將年齡在14歲以內(nèi)患兒98例，隨機(jī)平分為A、B兩組。均給予退熱、止咳及霧化吸入等治療，此外B組患兒采用阿奇霉素治療，A組采用阿奇霉素+兒童清肺口服液治療。治療一周后，根據(jù)癥狀、體征及X線檢查判斷療效。結(jié)果A組總有效率達(dá)95.92%，B組達(dá)51.02%(P＜0.05)。此外，在發(fā)熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間等方面全部，A組明顯優(yōu)于B組。

楊燕[7]等學(xué)者在參考了《SARS診療方案》等多種診療方案后，選出清開靈注射液聯(lián)合兒童清肺口服液口服，觀察其治療兒童肺炎效果。將297例年齡在3個(gè)月-3歲之間，診斷為風(fēng)熱閉肺證、痰熱閉肺證呼吸道合胞病毒肺炎的患兒隨機(jī)分組治療。治療組：清開靈注射液+兒童清肺口服液/小兒咳喘靈口服液，對照組：注利巴韋林注射液+復(fù)方愈創(chuàng)木酚磺酸鉀口服液，療程均為10d。結(jié)果：兩組主癥終點(diǎn)積分值、治療前后主癥積分值差值治療組顯著優(yōu)于對照組(P＜0.01)，在起效時(shí)間上比較，治療組顯著早于對照組(P＜0.01)。

楊軼男[8]等學(xué)者在臨床研究中，觀察比較中醫(yī)與西醫(yī)兩種方法治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的效果。選取40例患兒年齡在3個(gè)月-3歲隨機(jī)分組治療。試驗(yàn)組：清開靈注射液+兒童清肺口服液；對照組：西藥利巴韋林注射液+鹽酸溴索注射液。用藥10天后，記錄癥狀、進(jìn)行X線檢查，結(jié)果試驗(yàn)組總有效率100%，對照組總有效率85%。

4.1.2 急性支氣管炎

彭征屏等[9]學(xué)者觀察兒童清肺口服液治療小兒急性支氣管炎及上呼吸道感染的療效。對30例年齡在2-14歲小兒(其中診斷為支氣管炎21例、上呼吸道感染9例)均采用兒童清肺口服液治療6d。結(jié)果14例痊愈，8例顯效。療前療后對比，在證候、咳嗽、咯痰三項(xiàng)上的積分均有顯著性差異。

4.1.3 上呼吸道感染

陳昭定[10]等觀察兒童清肺口服液治療小兒上呼吸道感染及氣管炎，將收治的103例年齡在10個(gè)月-11歲小兒依據(jù)癥狀、體征分為重型29例、中型54例、輕型20例，給予兒童清肺口服液服用5d。結(jié)果有效率94.2%。

4.2 兒童清肺丸治療上呼吸道感染或支氣管炎

陳昭定[10]在觀察兒童清肺口服液治療小兒上呼吸道感染的同時(shí)，進(jìn)行了另外一個(gè)試驗(yàn)：選取51例上呼吸道感染或氣管炎，年齡在1-12歲患兒，其中病情重型11例，中型31例、輕型11例，均采用兒童清肺丸治療。結(jié)果痊愈10例，顯效7例，總有效率54.9%，低于同期觀察的兒童清肺口服液治療該病的94.4%的總有效率。

5 總結(jié)與體會(huì)

中醫(yī)理論認(rèn)為小兒咳嗽多由感受外邪引起。治療上以疏散外邪，宣通肺氣為基本治療法則。證屬肺蘊(yùn)痰熱的小兒者或因脾胃虛弱，痰濁內(nèi)生或因外感邪熱，煉液生痰。痰熱互結(jié)，阻于氣道，肺失清肅，則見咳嗽。“熱”重者兼發(fā)熱口渴，煩躁不寧，尿少色黃，大便干結(jié)；“痰”重者可見喉間痰鳴。

兒童清肺口服液(丸)的處方以麻杏石甘湯為底方，以清熱宣肺平喘，加上黃芩、板藍(lán)根、桑白皮等清增強(qiáng)瀉肺熱之功，半夏、瓜蔞、浙貝等理氣化痰之品，全方共同配合，起到清熱宣肺的作用。對于素有肺熱；或肺胃有熱；或痰熱內(nèi)生；或外感后未用透散之法引邪外出，而大量寒涼之品，將外邪留于肺經(jīng)，再次感受六淫之邪，可引動(dòng)在里伏風(fēng)，肺失宣降，產(chǎn)生“痰”象兼“熱”象的上、下呼吸道感染有很好療效。

有文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)，兒童肺炎初期，無論南方北方，均以風(fēng)熱閉肺證、痰熱閉肺證為主[11]。還有學(xué)者認(rèn)為呼吸道合胞病毒肺炎的患兒當(dāng)中，辯證分型最常見者即為痰熱閉肺[7]。故兒童清肺口服液(丸)對于各類病菌感染所致的肺炎，聯(lián)合用藥能提高療效；而對于支氣管炎，單獨(dú)應(yīng)用即效若桴鼓。療程通常在5-10天，長毒結(jié)果表明兒童清肺口服液對幼齡大鼠無明顯的長期毒性，說明年齡在3個(gè)月-14歲的嬰幼兒、學(xué)齡期兒童均可使用，安全性好。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)編制的《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[12]中也將兒童清肺口服液用于“肺炎喘嗽”的治療用藥，推薦程度可見一斑。相較于兒童清肺丸，兒童清肺口服液用于低齡患兒的服用時(shí)，有依從性更好的優(yōu)勢，口味較好，方便服用，且可能通過延長液體在咽喉部停留時(shí)間等途徑增強(qiáng)了療效。

兒童清肺口服液(丸)雖有兒童用量描述，但兒童清肺丸用藥劑量以3歲劃分，兒童清肺口服液以6歲劃分，存在年齡窗口過寬的情況，應(yīng)進(jìn)一步明確兒童用法、用量，且補(bǔ)充合并用藥的安全性或不良反應(yīng)信息，指導(dǎo)臨床更加安全、合理用藥。