急性中危肺栓塞溶栓治療的研究進(jìn)展

張惠子，王曉慧，陳虹

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016)

0 引言

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是指體循環(huán)的各種異常栓子脫落阻塞肺動(dòng)脈主干和(或)分支引起肺血流受阻、肺循環(huán)障礙的臨床病理生理綜合征，肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)為肺栓塞最常見類型，按照疾病的嚴(yán)重程度可分為低危、中危、高危組。中危組患者目前以抗凝為主要治療方式，溶栓治療的有效性和安全性尚不能確定。本文將探討急性中危肺栓塞溶栓治療的研究進(jìn)展。

1 流行病學(xué)

隨著社會(huì)發(fā)展和人們生活方式的改變，靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)已經(jīng)成為全球性重大醫(yī)療保健問題。挪威的一項(xiàng)研究顯示，所有VTE事件首次發(fā)生率為0.143%，女性略高于男性[1]。VTE包括深靜脈血栓形成(deepvenous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，其中肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)為肺栓塞最常見的類型。據(jù)報(bào)道，PTE在美國(guó)成年人的PTE發(fā)病率為0.066%[2]，早期死亡率約為10%[3]。中危PTE發(fā)生在大約31%的急性PTE患者中，院內(nèi)死亡率約為5%[4]。盡管發(fā)病率有增高趨勢(shì)，但得益于治療的規(guī)范化，肺栓塞的病死率卻在逐年下降[5]，其中溶栓治療的作用不容小覷。

2 中危肺栓塞的定義及目前的治療

在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者中，中危PTE的識(shí)別與確診顯然更具有挑戰(zhàn)性。2019ECS急性肺栓塞的診斷和管理指南[6]以及2018我國(guó)肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南[7]均對(duì)中危PTE做出了明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，但存在右心功能不全(RVD)的影像學(xué)證據(jù)和(或)心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高為中危組。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，可將中危PTE再分層。中度風(fēng)險(xiǎn)組中既顯示右心功能障礙(在超聲心動(dòng)圖或CTPA上)又在循環(huán)中顯示出較高的心臟生物標(biāo)志物水平(特別是心臟肌鈣蛋白測(cè)試陽性)的患者，被分類為中高危風(fēng)險(xiǎn)類別，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)視，以及早發(fā)現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)失代償或衰竭。中危PTE雖無血流動(dòng)力學(xué)紊亂，但右心功能障礙的存在是一個(gè)警告信號(hào)，表明住院期間可能需要升級(jí)治療，不干預(yù)可能會(huì)導(dǎo)致死亡。中危PTE患者即使看起來很穩(wěn)定，他們也可能在接下來的48h內(nèi)發(fā)展為心肺不穩(wěn)定[8]。

近年來，關(guān)于中危PTE患者是否溶栓出現(xiàn)了爭(zhēng)議，由于當(dāng)前文獻(xiàn)中的不確定性，部分文獻(xiàn)針對(duì)中危PTE的溶栓治療也給出了不同的建議。ACCP[9]建議不要對(duì)大多數(shù)不伴有低血壓的急性PE患者給予溶栓治療，但對(duì)于開始抗凝治療后病情惡化但尚未出現(xiàn)低血壓且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的急性PE患者，建議給予系統(tǒng)溶栓治療。我國(guó)肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南[7]也給出了類似的建議。Virk[10]總結(jié)了最新指南建議后提出，最高級(jí)別的中危患者(即那些具有高PESI評(píng)分、明顯心動(dòng)過速、明顯低氧血癥或即使在最初的24-48h抗凝治療后心功能顯著下降的患者)，在沒有出血禁忌證的情況下可給予溶栓治療。除此之外，年齡、更細(xì)致的危險(xiǎn)分層也是影響影響決策的因素：年齡在75歲以下的中高危PE患者若出血風(fēng)險(xiǎn)低，應(yīng)考慮全身溶栓治療，對(duì)于75歲以上的患者，全量全身溶栓可能風(fēng)險(xiǎn)過高，可以考慮使用經(jīng)皮導(dǎo)管輸送的超聲輔助溶栓。而對(duì)于中低危PE患者不推薦溶栓，這些患者應(yīng)該接受抗凝治療[11]。

3 中危肺栓塞溶栓治療的有效性及安全性

前文中已經(jīng)提到，中危PTE患者是否溶栓出現(xiàn)了爭(zhēng)議。PEITHO試驗(yàn)[12]提示溶栓治療后血流動(dòng)力學(xué)失代償率明顯降低，早期死亡率并未降低，顱內(nèi)和其他主要臟器出血風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加；長(zhǎng)期來看，溶栓治療不會(huì)影響長(zhǎng)期死亡率，也未減少肺動(dòng)脈高壓或RV功能障礙的發(fā)生[13]。除此之外，中危PTE患者溶栓似乎并不能同時(shí)降低右室擴(kuò)張或運(yùn)動(dòng)減退的發(fā)生率[14]。這提示了溶栓治療未降低死亡率、改善右心功能，反而增加了大出血的風(fēng)險(xiǎn)。但國(guó)外某些研究提示，中危PTE患者溶栓的治療在改善預(yù)后方面有一定作用。Chatterjee[15]薈萃分析了16篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入2115例各個(gè)危險(xiǎn)分層的PTE患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶栓治療與較低的全因死亡率相關(guān)，在中危PTE試驗(yàn)的亞組中也看到了類似的結(jié)果。其中8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共納入1775例血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定且客觀評(píng)估RV功能的患者，結(jié)果表明，與抗凝治療相比，溶栓治療與更低的死亡率(1.39% VS 2.92%)和更高的出血率(7.74% VS 2.25%)相關(guān)。作者認(rèn)為與死亡率降低(1.99% VS 4.02%)的主要原因是對(duì)中危PTE患者使用溶栓劑所致。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析[16]針對(duì)出血做了更為詳細(xì)的分析：溶栓組和抗凝組之間的大出血發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，溶栓組輕微出血事件的發(fā)生率高于抗凝劑組。溶栓治療組的臨床惡化事件發(fā)生率、PTE復(fù)發(fā)率均低于抗凝治療組。除此以外，年齡可能也是影響出血或死亡風(fēng)險(xiǎn)的因素。國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析[15]顯示，75歲及以下的患者大出血并沒有顯著增加。因此，降低75歲及以下人群的出血風(fēng)險(xiǎn)可能表明這些患者有更強(qiáng)的溶栓指征。

中危PTE患者溶栓治療與降低臨床惡化事件發(fā)生率、PTE復(fù)發(fā)率有關(guān)，對(duì)降低全因死亡率尚存疑。溶栓治療可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但年輕患者可能合并更低的出血風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無證據(jù)證明溶栓治療可以改善中危PTE患者的長(zhǎng)期預(yù)后，尤其是發(fā)展為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

4 溶栓藥物種類及劑量的選擇

對(duì)于中危PTE患者的溶栓治療暫無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥物中，常用的溶栓藥物是鏈激酶(SK)、重組人尿激酶(UK)以及重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，其他溶栓劑包括拉諾替普酶、替奈普酶和瑞替普酶。我國(guó)肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南[7]中指出前三者溶栓效果相仿，臨床上可根據(jù)條件使用。PEITHO試驗(yàn)[12]中，替奈普酶在降低死亡率和7天后臨床惡化方面的臨床益處被大出血的高風(fēng)險(xiǎn)所抵消。Riera-Mestre[18]薈萃分析了多種溶栓劑的治療效果，其中替奈普酶組比rt-PA組發(fā)生顱內(nèi)出血和大出血的風(fēng)險(xiǎn)更高。張佳[19]等人分析了瑞替普酶與尿激酶溶栓治療中危PTE患者的臨床療效。瑞替普酶組患者PaO2、NT-Pro BNP、PASP治療前后差值明顯大于尿激酶組，兩組出血不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組無死亡病例。該研究說明瑞替普酶溶栓治療效果似乎優(yōu)于尿激酶，但需更多大樣本臨床研究證明。

上述研究中溶栓的劑量均為標(biāo)準(zhǔn)劑量，不排除小劑量溶栓有降低出血風(fēng)險(xiǎn)的可能。王辰[20]等人使用低劑量即50mg rt-PA與100mg rt-PA對(duì)比溶栓后發(fā)現(xiàn)，低劑量的rt-PA方案在急性PTE患者中顯示出相似的療效，并且可能具有更好的安全性。我國(guó)肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南[7]也將rt-PA 50mg持續(xù)靜脈滴注2 h納入溶栓藥物使用方法。MOPETT試驗(yàn)[21]前瞻性地比較了在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的中危PTE患者中單獨(dú)使用抗凝和小劑量的組織型纖溶酶原激活劑(≥50kg患者為50mg/kg，＜50kg患者為0.5mg/kg)。溶栓組61例患者給予rt-PA 50mg 2h靜滴方案，隨訪22月。結(jié)果表明，“安全劑量”rt-PA在中危PTE的治療中是安全有效的，可顯著降低肺動(dòng)脈收縮壓，且并未增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。與單獨(dú)使用抗凝藥物相比，使用較小劑量的溶栓劑可顯著降低死亡率和PTE復(fù)發(fā)率。此外，溶栓組沒有發(fā)現(xiàn)重大出血，這表明使用小劑量的rt-PA具有更安全的潛在療效。魏然[22]等人對(duì)比研究了小劑量尿激酶(20萬U尿激酶+250mL生理鹽水進(jìn)行溶栓治療，共治療1周，直到尿激酶的總量為2萬U/kg)的溶栓效果，結(jié)果提示小劑量、多次應(yīng)用尿激酶溶栓聯(lián)合抗凝治療可有效改善患者肺功能，出血風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

目前對(duì)于溶栓藥物無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究可知rt-PA、瑞替普酶安全性可能更高。此外一些小劑量溶栓研究獲得了比較正面的結(jié)果，但仍需進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究規(guī)模擴(kuò)展驗(yàn)證。

5 溶栓方式

全身溶栓治療是最常見的溶栓方式，但出血風(fēng)險(xiǎn)高。導(dǎo)管定向溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)的引入提供了另一種選擇，這種有針對(duì)性的方法在理論上將療效最大化，并最大限度地減少了溶栓藥物總劑量，從而減少了出血，降低了出血事件的發(fā)生率[23,24]。隨著技術(shù)的進(jìn)步，在CDT的基礎(chǔ)上引入了標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管定向溶栓術(shù)(standard catheter-directed thrombolysis，SCDT)及超聲輔助溶栓術(shù)(ultrasound-assisted thrombolysis，USAT)。

Hennemeyer等[25]將CDT與單純抗凝治療相比較，結(jié)果證明CDT比單純抗凝治療更能顯著改善中高危PTE患者的右心室/左心室比值(RV/LV)，并指出在該比值＜1.9的情況下，CDT可顯著改善心臟功能障礙。ULTIMA研究[26]得出類似的結(jié)論，USAT方案在24h逆轉(zhuǎn)RV擴(kuò)張方面優(yōu)于單純抗凝治療，而不會(huì)增加出血并發(fā)癥。然而，在90天時(shí)，USAT隊(duì)列和抗凝隊(duì)列之間的RV/LV直徑比、死亡率均沒有差異，并且兩組均無血流動(dòng)力學(xué)失代償或復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞的病例，也均無重大出血并發(fā)癥。這可能提示CDT能短期內(nèi)改善RV/LV直徑比值，長(zhǎng)期能否對(duì)右心室功能改善有益處仍存在疑問。國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析[27]對(duì)比了中危PE患者分別使用SDCT和USAT的療效。該研究共納入了20項(xiàng)研究，其中945名中危PTE患者；181名患者接受了使用標(biāo)準(zhǔn)多側(cè)孔導(dǎo)管的SCDT治療，850名患者接受了USAT治療。SCDT和USAT的臨床成功率分別為95.0%和97.5%。說明導(dǎo)管溶栓在中危PTE中均有較高的臨床成功率。

CDT治療血栓時(shí)，溶栓藥物的使用通常較全身溶栓治療時(shí)有所減少。PERFECT研究中[28]，CDT治療PTE的平均溶栓劑量 為(28.0±11)mgt-PA(n=76)和(2，697，101±936，287) IU尿激酶，明顯少于全身溶栓劑量。Cormican等[29]就USAT治療劑量的選擇進(jìn)行了前瞻性多中心平行組試驗(yàn)。研究共納入101例中危PTE患者，隨機(jī)分為四組，患者接受了4種USCDT方案之一的治療：t-PA劑量為每肺4-12mg，輸注時(shí)間為2-6h。主要療效終點(diǎn)是通過胸部CT評(píng)估RV/LV直徑比。結(jié)果顯示，四組的RV/LV直徑比都得到類似的改善(25%左右)，而代表血塊負(fù)荷程度的Miller評(píng)分隨著劑量的增加和輸注時(shí)間的增加而改善。該結(jié)果表明，肺動(dòng)脈栓塞負(fù)荷與RV擴(kuò)張之間沒有直接關(guān)系。也許相對(duì)低劑量的溶栓劑可以通過改善功能血管半徑，而改善肺灌注，從而改善RV/LV直徑比，但總血栓負(fù)擔(dān)的減少，需要更高劑量或更長(zhǎng)的輸注時(shí)間。作者認(rèn)為，使用較低劑量和較短輸注方案的USAT在這種情況下更具有潛力。

6 小結(jié)

中危PTE目前的治療以抗凝為主，溶栓治療尚存在爭(zhēng)議。研究表明，中危PTE患者溶栓治療與降低臨床惡化事件發(fā)生率、PTE復(fù)發(fā)率有關(guān)，對(duì)降低全因死亡率尚存疑，可能增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，小劑量溶栓可降低出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，采用導(dǎo)管定向溶栓可最大限度地減少了溶栓藥物總劑量，降低出血事件的發(fā)生。目前中危PTE溶栓治療的藥物選擇、溶栓劑量、溶栓方式等均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還需更多臨床研究評(píng)估。