藥物治療中國華支睪吸蟲現(xiàn)狀

黃星炯，黃顯澤，黃雅鈴

(武鳴區(qū)疾病預(yù)防控制中心，廣西 南寧 530199)

0 引言

中國華支睪吸蟲病是由華支睪吸蟲成蟲寄生于人或其他動物的肝膽管內(nèi)所引起的以肝膽病變?yōu)橹鞯募膊?。近年來，在流行區(qū)采取綜合的干預(yù)措施均取得了較好效果，華支睪吸蟲病防治知識知曉率也得到較大提升。但，知行信分離，大眾的飲食習(xí)慣難以改變，容易重復(fù)感染。因此，華支睪吸蟲病的防治策略仍以人群服藥驅(qū)蟲為主[1-2]。目前，用于治療華支睪吸蟲感染的藥物主要有吡喹酮、阿苯達(dá)唑和甲苯達(dá)唑、蒿甲醚和青蒿琥酯、三苯雙脒等。本文對藥物治療華支睪吸蟲病研究現(xiàn)狀和進(jìn)展研究進(jìn)行綜述。

1 吡喹酮

吡喹酮是一種廣譜抗蠕蟲藥，1972年由德國首先合成制藥，1977年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病研究所等單位相繼研制成功，由上海第六制藥廠和南京制藥廠先后投產(chǎn)。該藥對寄生于人體和動物多種寄生蟲都有顯著的殺滅作用，現(xiàn)已廣泛用于各種血吸蟲病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、姜片蟲病和囊尾蚴病等的治療。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦[3]，吡喹酮用于治療華支睪吸蟲感染的適宜劑量療程是每次口服25mg/kg，3次/日，連給2日，總劑量為150 mg/kg。然而，該劑量用法的治愈率只有56.8%。在我國華支睪吸蟲病防治工作中，各地采取的劑量和療程均有不同，總劑量一般為40～225 mg/kg，有頓服、有1-5日分服，每日2-3次療法不等。以吡喹酮總量100～150mg/kg，3次/日，共服3日給藥治療居多[4-6]，蟲卵陰轉(zhuǎn)率可達(dá)92.0～98.0%。在中小劑量吡喹酮的治療觀察中，吡喹酮總量60～100mg/kg，2-3次/日，共服2-3日，復(fù)查糞便陰轉(zhuǎn)率分別為57.69%-86.3%[7-9]。隨著吡喹酮治療劑量的增加，蟲卵轉(zhuǎn)陰率會提升，但其副反應(yīng)也會增加。黎團(tuán)等[10]，吡喹酮總量120～150mg/kg，分次3日給藥治療，發(fā)生不良反應(yīng)65.06%，其中輕微不良反應(yīng)62.07%，嚴(yán)重不良反應(yīng)2.99%。吡喹酮副反應(yīng)主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、心血管系統(tǒng)及過敏反應(yīng)[10-11]。其副反應(yīng)輕重與用藥劑量(單劑量、總劑量)、服藥時(shí)間及治療的蟲種有關(guān)[4-5]。

吡喹酮治療華支睪吸蟲感染療效確定，是WTO推薦，中國藥典用藥。目前，國內(nèi)尚未有吡喹酮耐藥性的報(bào)道，但在鄰國越南的一個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)，使用推薦劑量治療經(jīng)吡喹酮化療過的華支睪吸蟲病患者，治愈率僅為29%，這提示研究者需關(guān)注吡喹酮的耐藥性問題。

2 阿苯達(dá)唑

阿苯達(dá)唑也是一種廣譜高效的抗蠕蟲藥物，臨床用于治療各種蠕蟲病，廣泛應(yīng)用于治療鉤蟲、蛔蟲、蟯蟲和囊尾蚴等寄生蟲感染，均取得良好療效，且副反應(yīng)少。20世紀(jì)80年代，國內(nèi)有報(bào)道阿苯達(dá)唑?qū)χ委熑A支睪吸蟲病有效[12]。1993年阿苯達(dá)唑驅(qū)蟲糖新劑型被研制成功，經(jīng)過多年的臨床觀察結(jié)果顯示華支睪吸蟲感染患者使用該藥化療治療后，其感染轉(zhuǎn)陰率升高。錢門寶等[13]報(bào)道，在全國4個(gè)明確采用阿苯達(dá)唑個(gè)體治療方案的縣(區(qū)、市)中，有3種不同治療方案，總劑量為0.8-8.4g(按60kg體重?fù)Q算)，服用片數(shù)4-42片，服藥時(shí)間2-7日，服藥次數(shù)2-14次不等，存在總治療劑量、服藥片數(shù)、天數(shù)和次數(shù)的差異。感染轉(zhuǎn)陰率33.3%-93.3%[4,6,14-15]。劉宜升等[16]報(bào)道，阿苯達(dá)唑總劑量84mg/kg或是60mg/kg，分3日服用，每日2次，蟲卵陰轉(zhuǎn)率均大于88%，與120mg/kg吡喹酮治療效果相似，不良反應(yīng)顯著少于吡喹酮組，以胃腸道反應(yīng)為主。2006年廣東省肝吸蟲病防治《規(guī)劃及防治方案》中的藥物治療指南，將阿苯達(dá)唑的總劑量調(diào)整為按體質(zhì)量64mg/kg，分每日2次口服，連續(xù)治療4日的化療方案，防治感染人群累計(jì)逾180萬人次，總的感染轉(zhuǎn)陰率為79.2%，有效率為96.3%，顯示該藥對于華支睪吸蟲感染者療效好，且未見明顯不良反應(yīng)[17]。適宜群防群治，人群的普遍化療。

阿苯達(dá)唑總量2.4-3.2g治療華支睪吸蟲病均取得良好的效果，因副反應(yīng)少，用藥依從性較好。但，各地的用量用法不一，沒有統(tǒng)一的用藥指南，療程相對較長。甲苯達(dá)唑治療華支睪吸蟲，大多應(yīng)用于動物實(shí)驗(yàn)和體外試驗(yàn)，其臨床治療效果有待探討。

3 蒿甲醚與青蒿琥酯

20世紀(jì)80年代，陳榮信等[18]報(bào)道抗瘧藥青蒿素及其衍生物對感染華支睪吸蟲的大鼠有效。徐莉莉等[9]動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，青蒿琥酯75mg/kg和150mg/kg，可治愈感染華支睪吸蟲的大鼠，劑量減至37.5mg/kg時(shí)，減蟲率為62.0%。蒿甲醚的治愈劑量為150mg/kg，37.5mg/kg和75mg/kg劑量的減蟲率分別為85.9%和91.1%。將兩種藥物劑量減至25mg/kg，其減蟲率為46.0%[19]。但，兩種藥物對華支睪吸蟲童蟲的療效較差。蔣智華等[8]提示青蒿琥酯單藥治療華支睪吸蟲病，效果欠佳，與其他藥物配伍，可能有協(xié)同作用。

4 三苯雙脒

三苯雙脒是我國研制發(fā)明的一種新藥，用于抗腸道線蟲，特別對蛔蟲和鉤蟲感染有良好療效。據(jù)報(bào)道[20-21]，頓服三苯雙脒腸溶片400 mg治療鉤蟲感染有顯著療效，治愈率及有效率可達(dá)88.4%和99.1%。三苯雙脒300mg組與阿苯達(dá)唑400mg組治療蛔蟲感染的效果基本相當(dāng)，對蟯蟲、鞭蟲感染也有效。唐莉娜等[22]，頓服三苯雙脒腸溶片200mg，對蛔蟲、鉤蟲均有明顯效果，蟲卵陰轉(zhuǎn)率分別為91.5%，76.5%。三苯雙脒不良反應(yīng)發(fā)生率低[21]為3.3%，不良反應(yīng)程度較輕和短暫，對血、尿常規(guī)，肝、腎功能和心電圖無明顯影響。

近年的實(shí)驗(yàn)研究，肖樹華等[23]報(bào)道三苯雙脒具有抗華支睪吸蟲、麝貓后睪吸蟲和卡氏棘口吸蟲的作用。三苯雙脒治療感染華支睪吸蟲大鼠，接近治愈劑量為300mg/kg。頓服吡喹酮對大鼠華支睪吸蟲感染的治愈劑量為375mg/kg或500mg/kg。進(jìn)一步將三苯雙脒的劑量減至37.5mg/kg，減蟲率仍高于50%，而吡喹酮降至75mg/kg即無效，觀察發(fā)現(xiàn)三苯雙脒療效優(yōu)于吡喹酮。另外，三苯雙脒對7日和14日華支睪吸蟲童蟲亦有較好殺滅作用。頓服吡喹酮150mg/kg，對感染大鼠華支睪吸蟲7日和14日童蟲的減蟲率為90%，與三苯雙脒75mg/kg的95.5%相近。這證明三苯雙脒抗大鼠華支睪吸蟲童蟲療效亦優(yōu)于吡喹酮。薛劍等[24]，低劑量三苯雙脒和大劑量吡喹酮，取得近似的動物實(shí)驗(yàn)驅(qū)蟲效果，而且，三苯雙脒的療程可由3日縮減為2日。

臨床用藥觀察中，徐莉莉等[9]：吡喹酮治療組(總劑量為75mg/kg分4次服藥，2次/日，間 隔6h，連用2日)，三苯雙脒400mg頓服治療組，治愈率分別為56.8% ，50%。臨床試驗(yàn)顯示三苯雙脒對感染華支睪吸蟲和麝貓后睪吸蟲的患者療效與吡喹酮相近，且不良反應(yīng)較吡喹酮少。蔣智華等[8]臨床觀察，發(fā)現(xiàn)三苯雙脒與吡喹酮對治療華支睪吸蟲感染均有效，其中三苯雙脒200mg/次組，和400mg/次組，每日2次，連服3日，轉(zhuǎn)陰率分別為68.42%和75.00%，均高于吡喹酮600mg/次，每日3次，連服3日組的轉(zhuǎn)陰率57.69%。在蟲卵減少率中，所有涉及三苯雙脒治療組均超過95%以上，其中三苯雙脒單藥組的蟲卵減少率均達(dá)到99%以上，高于吡喹酮組的93.19%。與Keiser J報(bào)道：在老撾分別用三苯雙脒、青蒿琥酯、甲氟喹和吡喹酮治療麝貓后睪吸蟲病人的結(jié)果基本一致。徐莉莉[25]報(bào)道，三苯雙脒治療后病人的血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖均沒有異常的改變，其不良反應(yīng)顯著低于吡喹酮。這說明三苯雙脒治療華支睪吸蟲是安全的、可靠的。

5 聯(lián)合用藥

李樹林等[26]，分別以吡喹酮180 mg/kg組、阿苯達(dá)唑90mg/kg組及吡喹酮90mg/kg合并阿苯達(dá)唑45mg/kg組，日3次，3日服用，治療華支睪吸蟲，蟲卵陰轉(zhuǎn)率分別為98.5%、61.3%和87.8%。阿苯達(dá)唑組及其聯(lián)合用藥組療效稍遜于吡喹酮治療組，但其對輕、中度者的療效仍較滿意，且藥物不良反應(yīng)少且輕，對合并感染鉤蟲、蛔蟲和鞭蟲等腸道線蟲的患者亦有很好療效。羅肇文等[27]，王燁等[28]報(bào)道，使用較小劑量阿苯達(dá)唑聯(lián)合吡喹酮治療，肝功能損害明顯低于較大劑量吡喹酮治療組，提示阿苯達(dá)唑聯(lián)合吡喹酮治療肝吸蟲病，有較好的臨床療效，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。阿苯達(dá)唑與吡喹酮在作用于華支睪吸蟲的機(jī)理是不一致的，可起協(xié)同作用，因此，給聯(lián)合用藥探討提供了空間。

6 結(jié)論

綜上所述，吡喹酮、阿苯達(dá)唑應(yīng)用于臨床治療華支睪吸蟲病，均取得良好效果。但，目前，世界衛(wèi)生組織推薦治療肝吸蟲病(包括華支睪吸蟲病、麝貓后睪吸蟲病和貓后睪吸蟲病)的藥物僅有吡喹酮，其推薦的劑量較小，療效欠滿意。在國內(nèi)不同地區(qū)，使用吡喹酮藥物治療，因其用藥量大、副反應(yīng)多，服藥依從性差。阿苯達(dá)唑治療華支睪吸蟲病，因其副反應(yīng)少，用藥依從性較好，可作為華支睪吸蟲病流行嚴(yán)重的地區(qū)群防群治化療。但，各地用量用法不一，沒有統(tǒng)一的用藥指南，療程相對較長，對重度感染治療效果欠佳。三苯雙脒作為一種新型的非脒唑類藥物，在三苯雙脒小規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，三苯雙脒抗蟲作用好、不良反應(yīng)少，有望成為新的華支睪吸蟲治療藥物，但，需要擴(kuò)大臨床觀察應(yīng)用范圍，進(jìn)一步探究臨床療效，預(yù)計(jì)三苯雙脒治療華支睪吸蟲病將有很好的應(yīng)用前景。