分化型甲狀腺癌靶向治療藥物研究新進(jìn)展

天津市公安醫(yī)院（300042）徐世新 王輝 張培鋼

甲狀腺癌屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)常見腫瘤，發(fā)生于甲狀腺濾泡上皮，主要臨床表現(xiàn)為無痛性頸部結(jié)節(jié)及腫塊等，隨著疾病的持續(xù)進(jìn)展，會導(dǎo)致多系統(tǒng)功能受累，嚴(yán)重影響患者健康。近年來，在各種因素影響下該病發(fā)病率明顯上調(diào)，雖然有學(xué)者認(rèn)為，該病發(fā)病率的上調(diào)與臨床醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)發(fā)展及甲狀腺球蛋白等生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有密切聯(lián)系，而非真性發(fā)病率上升，但每年該病死亡率呈逐年增加趨勢。根據(jù)病理類型甲狀腺癌可分為甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌、未分化癌、髓樣癌，其中甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺濾泡狀癌較為常見，屬于未分化型甲狀腺癌，通過積極治療，多數(shù)患者可取得顯著療效，因此該病生存率較高[1]。而極小部分存在放射性元素抵抗或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，患者因缺乏有效治療手段，導(dǎo)致遠(yuǎn)期生存率較低。近來隨著臨床分子生物學(xué)的深入研究，針對甲狀腺癌的治療發(fā)現(xiàn)了許多藥物分子作用靶點(diǎn)，并研發(fā)出有效的靶向治療藥物，從而為難治性甲狀腺癌的治療提供新思路，延長患者生存周期，使其生活質(zhì)量得到顯著改善。本次研究對分化型甲狀腺癌的靶向治療藥物研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

近年來隨著臨床不斷研究，對甲狀腺癌診斷及治療進(jìn)入全新分子時代。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌的發(fā)生與基因、蛋白相關(guān)，其中血管內(nèi)皮生長因子最具代表性，從生物學(xué)角度來講，對甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等進(jìn)行有效調(diào)控。

1.1 血管生成因子 腫瘤疾病生長、轉(zhuǎn)移過程中新血管的生成具有重要作用，而新血管的生成受到血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的調(diào)控，通過調(diào)控VEGF信號通路可以對血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、細(xì)胞通透性等進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此在臨床治療中通過有效的藥物將VEGF信號通路予以阻斷，可抑制腫瘤新血管的生成，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的作用[2]。故VEGF靶向藥物可通過VEGF信號通路阻斷對生成新血管過程抑制，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的作用。

1.2 BRAF/RAS基因突變 BRAF是MAPK（是信號從細(xì)胞表面向細(xì)胞核內(nèi)部的傳導(dǎo)的重要傳遞者，絲裂原活化蛋白激酶）信號傳導(dǎo)通路的重要組成部分，可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長與增殖。BRAF蛋白主要功能是向下游傳遞細(xì)胞膜信號，一般該蛋白在信號傳遞時處于活性狀態(tài)，一旦發(fā)生突變會處于持續(xù)活性狀態(tài)下，使腫瘤細(xì)胞中MEK-ERK通路被持續(xù)性激活，進(jìn)而細(xì)胞生長與發(fā)育失調(diào)，最終形成腫瘤。RAS主要功能是將細(xì)胞膜受體信號向細(xì)胞內(nèi)傳遞，直接關(guān)系到細(xì)胞的增殖與凋亡。HRAS與NRAS基因是甲狀腺癌患者最為常見的基因突變，基因突變后導(dǎo)致RAS蛋白處于持續(xù)激活狀態(tài)，細(xì)胞異常生長。

1.3 RET/PIC與PAX8/PPARγ染色體重新排列 RET原癌基因發(fā)生到位和易位重排后，會持續(xù)性激活絡(luò)氨酸蛋白酶功能區(qū)，進(jìn)而MAPK、P13K信號通路發(fā)生活化，從而形成癌細(xì)胞。分化型甲狀腺癌患者有30%～40%存在RET/PIC基因重排情況[3]。因此，通過對RET編碼的絡(luò)氨酸蛋白酶活性的抑制，可將RET信號傳導(dǎo)阻斷，進(jìn)而對腫瘤生長進(jìn)行抑制。分化型甲狀腺癌患者有30%～35%存在PAX8/PPARγ基因重排，而甲狀腺濾泡性腺瘤中發(fā)生發(fā)生率為2%～13%[4]。

2 分子靶向腫瘤藥物及療效分析

2.1 索拉菲尼 索拉菲尼屬于多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶口服制劑，是首個通過合成能夠?qū)RAF激酶抑制的雙芳基尿素類激酶抑制口服藥物。通過研究甲狀腺癌患者BRAF具有較高的突變率和活性，利用多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶藥物可以對BRAF抑制，從而阻礙腫瘤細(xì)胞的生長。索拉菲尼藥物還能對血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體β的活性抑制，發(fā)揮抑制腫瘤心血管及促進(jìn)腫瘤凋亡的作用，故對腫瘤疾病的治療具有重要的作用。同時低劑量索拉非尼可以對膜受體RET蛋白有效抑制，該藥物對多個靶點(diǎn)作用，通過不同作用途徑，在分子水平上發(fā)揮作用。通過臨床試驗(yàn)觀察索拉菲尼療效[5]，根據(jù)隨機(jī)雙盲原則，對晚期碘難治分化型甲狀腺癌患者，以1∶1比例分組，分別給予索拉非尼與安慰劑治療，通過研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼組中無病生存期明顯高于安慰劑治療組，同時索拉非尼組腫瘤縮小率明顯高于安慰劑組。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，該藥物常見不良反應(yīng)有皮疹、脫發(fā)、手足綜合征等。

2.2 阿西替尼 阿西替尼屬于多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶口服制劑，可以對VEGFR選擇性抑制，也可以對c-KIT、PDGFR-β發(fā)揮抑制作用。在對阿西替尼臨床療效評估的研究[6]，局部進(jìn)展性碘難治性分化型甲狀腺癌入組臨床實(shí)驗(yàn)受試者10例，服用阿帕替尼，經(jīng)過隨訪后發(fā)現(xiàn)甲狀腺球蛋白水平顯著下降，平均下降率達(dá)到60%，最高至90%，可見該藥物血清療效好，反應(yīng)迅速；靶病灶長度在治療8周內(nèi)，表現(xiàn)為快速下降趨勢，平均下降率高達(dá)42%，最高至60%，此后表現(xiàn)為穩(wěn)定趨勢，在停藥后療效影響不大。

2.3 阿帕替尼 阿帕替尼該藥品為首個被認(rèn)證為晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的抗血管生成靶向治療的小分子藥物，能夠明顯延長患者生存周期，提高治療依從性。對阿帕替尼臨床療效及安全性評估研究中發(fā)現(xiàn)[7]，進(jìn)展性碘難治性甲狀腺癌患者73例，飯后半小時阿帕替尼750mg，每日一次，后期通過隨訪檢測發(fā)現(xiàn)，在治療后靶病灶直徑明顯低于治療前，同時機(jī)體甲狀腺球蛋白水平從基線（198.3±48.56）ug/L下降至治療一個月后（104.5±15.9）ug/L、2個月后（68.7±5.8）ug/L；療效評價部分緩解占93.2%，病情穩(wěn)定占6.8%，疾病控制率高達(dá)100%，客觀緩解率達(dá)到93.2%，觀察常見不良反應(yīng)有腹瀉、高血壓、手足綜合征等，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。進(jìn)展性碘難治性甲狀腺癌應(yīng)用阿帕替尼治療療效確切，安全性好。

2.4 舒尼替尼 舒尼替尼為多靶點(diǎn)多RTK抑制劑的一種，由輝瑞公司研制，可以對VRGFR、c-KIT、RET/FTC等發(fā)揮作用，作為為一種小分子藥物，可以對RET、VEGFR2、成纖維細(xì)胞受體1等抑制。經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)研究[8]，對33例放射性碘難治晚期分化型甲狀腺癌患者，應(yīng)用舒尼替尼治療得出結(jié)果，部分緩解率為28%，其中病情維持穩(wěn)定者占46%。通常舒尼替尼給藥劑量為每天50mg，如果患者發(fā)生不良反應(yīng)或機(jī)體不耐受，可對給藥劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。常見不良反應(yīng)有手足綜合征、腹瀉疲勞、白細(xì)胞下降等。

2.5 沙利度胺 沙利度胺最先作為鎮(zhèn)靜劑與止痛劑在德國上市，隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，該藥物抗炎、免疫、抗血管生成等藥理特性在臨床疾病治療中可取得良好的效果。通過對沙利度胺療效實(shí)驗(yàn)評估發(fā)現(xiàn)[9]，對36例碘抵抗性快速進(jìn)展甲狀腺癌患者，應(yīng)用沙利度胺，結(jié)果顯示存在統(tǒng)計學(xué)意義的患者共計28例，部分緩解占18%，病情穩(wěn)定占32%，可能在實(shí)際應(yīng)用中其臨床療效更高。原因是在研究中有部分患者因嗜睡、疲勞等不良反應(yīng)無法持續(xù)治療，因此對總體藥效造成影響。

2.6 其他靶向藥物 如羅格列酮，該藥物為過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動藥物，對甲狀腺的生長抑制，同時提高甲狀腺特異性標(biāo)志物的水平[10]。通過對藥物Ⅱ試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可增加碘抵抗性甲狀腺癌的碘攝取量，通過持續(xù)4周口服給藥，每天4mg，在4周后調(diào)整劑量到8mg，同時配合低碘飲食與放射性碘131治療，得出結(jié)果，部分緩解率占25%，病情穩(wěn)定占15%，持續(xù)進(jìn)展占60%，療效并不理想。還有XL-184、組蛋白去酰化酶制劑等藥物仍在藥物試驗(yàn)中。

分化型甲狀腺癌預(yù)后良好，多數(shù)患者經(jīng)治療后可治愈，但對于極少數(shù)晚期難治性甲狀腺癌，采取傳統(tǒng)治療手段，臨床療效并不理想。隨著臨床對甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)較多藥物作用靶標(biāo)，而基于靶標(biāo)和甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制所研發(fā)的靶向藥物為難治性分化型甲狀腺癌治療提供了新的希望[11]。如多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑，該藥物應(yīng)答率高，對患者生存周期的大幅度延長可發(fā)揮顯著價值，但目前多數(shù)藥物尚在試驗(yàn)階段，僅有兩種藥物可用于放射性碘治療或手術(shù)治療后無效的進(jìn)展期難治性甲狀腺癌患者中，目前取得良好的成效。但隨之發(fā)現(xiàn)藥物毒副作用問題較為突出，部分患者在治療中需要降低給藥劑量，甚至出現(xiàn)機(jī)體不耐受情況，從而停止治療，最終對整體療效造成影響。故臨床需進(jìn)一步深入研究，探索更為高效、安全的靶向治療藥物，為難治性分化型甲狀腺患者治療提供新路徑。