銀翹散加減治療73例兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥臨床研究

廣東省深圳市中醫(yī)院（518000）陳景 劉莎莎 解換弟 喻閩鳳 廖穎釗

南京中醫(yī)藥大學(xué)（210000）單進(jìn)軍

傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是由E B病毒（Epstein-Barr virus, EBV）原發(fā)感染所致的一種單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增生性傳染病，其典型臨床“三聯(lián)征”為發(fā)熱、咽峽炎和頸淋巴結(jié)腫大，可合并肝脾腫大，外周血中異型淋巴細(xì)胞增高，IM是一種良性自陷性疾病，多數(shù)預(yù)后良好，少數(shù)患兒可出現(xiàn)嗜血細(xì)胞綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。EB病毒的攜帶者大多不危害生命健康，而兒童感染EB病毒后有一定比例致病，傳染性單核細(xì)胞增多癥感染率高，缺乏明顯的臨床指征，極易漏診誤診。近年來(lái)重癥和不典型病例增多，國(guó)內(nèi)臨床隨訪資料較少，治療方案非常多樣化，目前尚無(wú)明確的治療方案，尤其中醫(yī)藥治療的研究甚少?，F(xiàn)對(duì)73例患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，了解IM患兒臨床特點(diǎn)及預(yù)后恢復(fù)情況，以提高對(duì)該病的中醫(yī)藥診治水平，同時(shí)挖掘中醫(yī)藥治療IM的優(yōu)勢(shì)。

本文對(duì)2017年1月～2019年10月住院的IM患兒73例，進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)IM的臨床特征，為臨床提供依據(jù)，以便早期診斷，規(guī)范治療，預(yù)防重癥病例發(fā)生。2020年新冠肺炎疫情期間，發(fā)熱性疾病高度重視的前提下，要注意早期識(shí)別由EB病毒感染引起的傳染性單核細(xì)胞增多癥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月～2019年10月期間在深圳市中醫(yī)院兒科住院治療的73例傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒參與研究，既往均無(wú)EB病毒感染病史，均符合諸福棠《實(shí)用兒科學(xué)》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 中醫(yī)辨證分型參照馬融《中醫(yī)兒科學(xué)》[2]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.2.1 邪郁肺衛(wèi)證 主證：發(fā)熱惡風(fēng)，咽紅疼痛，頸部瘰疬，舌紅苔薄白或薄黃，脈數(shù)。

1.2.2 氣營(yíng)兩燔證 主證：咽喉腫痛，壯熱煩渴，頸部瘰疬，脅下痞塊，面色紅赤，皮疹色紅，肝脾腫大，小便短赤，大便干，舌紅或絳，苔黃白厚，脈洪數(shù)或滑數(shù)。

1.2.3 正虛邪戀證 主證：發(fā)熱漸退或見(jiàn)低熱瘰疬，肋下痞塊明顯縮小，苔少或花剝，脈細(xì)弱。

1.3 輔助檢查方法 采集所有患兒清晨空腹靜脈血，送檢血常規(guī)、血細(xì)胞形態(tài)、肝功能、心肌酶、肺炎支原體抗體、呼吸道病原學(xué)、血EBV衣殼抗原IgG和IgM抗體定量，EBV早期抗原IgM抗體定量，EBV核抗原IgA抗體定性、異型淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并進(jìn)行胸片檢查，尿常規(guī)。

1.4 治療方法 73例患兒入院后均予銀翹散為主方，金銀花10g，連翹10g，荊芥穗5g，牛蒡子6g，淡豆豉6g，薄荷6g，桔梗6g，甘草6g，機(jī)器煎藥，水煎服，每次100ml，日2次。隨證加減，若高熱加生石膏20g，咽痛加木蝴蝶6g，大便干加熟大黃3g；咳嗽有痰加前胡10g、杏仁6g；淋巴結(jié)腫大加浙貝母10g、牡蠣10g。同時(shí)進(jìn)行對(duì)癥退熱補(bǔ)液等治療，讓患兒充分休息，連續(xù)治療10天后評(píng)價(jià)療效。合并細(xì)菌感染者視治療反應(yīng)情況，入院2～3天評(píng)估病情后加抗生素治療，但不宜使用青霉素G類藥物，其可使患兒周身出現(xiàn)皮疹或皮疹加重，可能與患本病后增加了機(jī)體對(duì)青霉素G類藥物的過(guò)敏率有關(guān)，合并肝損害予以保肝治療。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒的臨床癥狀表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果、中醫(yī)證候積分等。記錄患兒年齡、性別、發(fā)病季節(jié)等情況，記錄體溫、眼瞼有無(wú)浮腫、皮疹、呼吸道癥狀及肝脾、淋巴結(jié)腫大、肝功能、舌象、脈象、有無(wú)合并癥、治療轉(zhuǎn)歸等臨床資料。臨床癥狀和體征積分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)附表1。

附表1 臨床癥狀和體征積分量表

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以率（%）表示，計(jì)量資料采用單因素方差分析以（±s）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，或者秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患兒性別、發(fā)病年齡及季節(jié) 入組73例，其中男性38例，女性35例，男女比例1.09∶1；入組最高年齡13歲，最低年齡1歲，其中平均年齡（4.90±2.69歲），其中0～3歲29人（39.73%），3～6歲28人（38.36%），6～9歲16人（21.92%）；春季發(fā)病8例（10.96%），夏季發(fā)病45例（61.64%），秋季發(fā)病10例（13.70%），冬季發(fā)病10例（13.70%）。

2.2 臨床癥狀及體征 本病初中期邪在衛(wèi)氣營(yíng)分，后期津傷氣耗，正虛邪戀。IM早期病程2～7天，以邪郁肺衛(wèi)為主，共60例，占82.19%；氣營(yíng)兩燔證12例，占16.44%，正虛邪戀證1例，占1.37%。73例患兒中入院時(shí)有發(fā)熱63例（86.30%），治療后只有1例仍發(fā)熱，其余均熱退無(wú)反復(fù)，67例（91.78%）頸部淋巴結(jié)腫大，治療后有41例仍有淋巴結(jié)腫大，但均較入院時(shí)證候積分減少。56例（76.71%）出現(xiàn)咽峽炎；33例（45.21%）肝臟增大，51例（69.86%）有肝損害，32例（43.84%）脾臟增大；17例（23.29%）眼瞼浮腫，45例（61.64%）有鼻塞，治療后僅有2例留有輕微鼻塞；5例（6.85%）出現(xiàn)皮疹，治療后均消退。1例（1.37%）黃疸，出院痊愈；發(fā)熱最常見(jiàn)，熱型不規(guī)則，發(fā)熱天數(shù)平均（6.24±3.43）天，治療后，出院時(shí)72例患兒均體溫正常24小時(shí)以上，癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，肝腫大33例，18例（54.5%）恢復(fù)正常，2例仍有進(jìn)一步增大，其余均有好轉(zhuǎn)。脾腫大32例，10例（31.3%）恢復(fù)正常，其余較前明顯縮小，見(jiàn)附表2。

附表2 治療前后臨床癥狀體征情況[n(%)]

①血白細(xì)胞計(jì)數(shù)：外周血白細(xì)胞升高（＞10.0×109/L）者64例（87.67%），最高30.6×109/L，平均（15.44±5.42）×109/L；63例（86.30%）患兒淋巴細(xì)胞均顯著升高（＞5.0×109/L），最高值21.98×109/L，平均（9.65±4.16）×109/L，68例（93.15%）患兒異型淋巴細(xì)胞比例均高于10%，異型淋巴細(xì)胞最高占30%，平均（18.24±6.96）%，出院時(shí)異型淋巴細(xì)胞比例下降較慢，部分還有上升，見(jiàn)附表3。

附表3 血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果分析（n=73,±s）

附表3 血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果分析（n=73,±s）

計(jì)數(shù) 治療前 治療后 t P白細(xì)胞 1 5.4 4±5.4 2 9.0 1±3.3 3 1 0.3 3 7 0.0 0 0中性粒細(xì)胞 4.3 5±1.6 8 2.2 1±1.4 0 8.0 9 1 0.0 0 0淋巴細(xì)胞 9.6 5±4.1 6 5.9 2±2.6 2 7.7 7 2 0.0 0 0單核細(xì)胞 1.2 7±1.0 1 0.5 8±0.2 8 5.7 8 8 0.0 0 0

②肝功能：51例（69.86%）伴有肝功能損害，谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增高，最高218U/L，其中3例ALT＞200U/L，治療后仍有16例（21.92%）未恢復(fù)正常，見(jiàn)附表4。

附表4 肝功能檢查結(jié)果分析（n=73,R,P25,P50,P75)

③所有患兒采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血EBV衣殼抗原IgG和IgM抗體定量，EBV早期抗原IgM抗體定量，EBV核抗原IgA抗體定性。其中EBV早期抗原IgM抗體定量陽(yáng)性18例（24.66%）。EBV衣殼抗原IgM抗體定量陽(yáng)性66例（90.41%）。

④胸片：DR胸部正位片檢查：提示9例（27.25%）為支氣管肺炎。

2.3 治療情況 所有患兒給予中藥口服及對(duì)癥治療，均未使用西藥抗病毒藥物，合并細(xì)菌感染者視治療反應(yīng)情況，入院治療48～72小時(shí)評(píng)估后加抗生素治療11例，合并肝損害予保肝治療。73例中，出院評(píng)估治愈（證候積分減少90%，癥狀、體征基本消失）24例，好轉(zhuǎn)48例（證候積分減少＜90%但≥50%，熱退，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝脾、淋巴結(jié)腫大均較前明顯縮小），1例未愈（證候積分減少＜30%）轉(zhuǎn)院，平均住院天數(shù)（7.23±2.55）天。

3 討論

IM的臨床表現(xiàn)多樣，可累及全身多個(gè)器官系統(tǒng)，多表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、肝脾腫大、頸淋巴結(jié)腫大等，本研究病例均非常相符。這可能與納入研究的病例均為住院患兒，疾病早期，診斷較明確，癥狀體征典型有關(guān)。呼吸系統(tǒng)癥狀通常較顯著，本研究提示支氣管肺炎9例（27.25%）是其常見(jiàn)并發(fā)癥，這與曾靜好等[3]報(bào)道一致。IM目前無(wú)特殊治療方法，以對(duì)癥及支持治療為主，傳統(tǒng)治療主要是采取更昔洛韋、阿昔洛韋抗病毒治療。即使在抗病毒治療或免疫調(diào)節(jié)可能獲得滿意結(jié)果的臨床情況下，文獻(xiàn)報(bào)道普遍認(rèn)為抗病毒治療可以減少病毒復(fù)制的量，但對(duì)病情的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸沒(méi)有明確影響[4][5]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病病因?yàn)闇匾邥r(shí)邪，葉天士云：“溫邪上受，首先犯肺?！北静「惺軠匾邥r(shí)邪，既屬溫邪之列，又較一般溫邪為甚。溫疫病毒由口鼻而入，侵于肺衛(wèi)，結(jié)于咽喉，并內(nèi)傳臟腑，流注經(jīng)絡(luò)，傷及營(yíng)血，發(fā)生本病。小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，衛(wèi)外不固，不耐溫疫邪毒侵襲，易于發(fā)生本病。加之小兒感邪之后，易于化熱化火，故本病發(fā)病之后表現(xiàn)為全身性的熱毒痰瘀征象，比如發(fā)熱持續(xù)、咽喉腫痛潰爛、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大或皮疹發(fā)斑等，病程也較一般溫?zé)岵“Y長(zhǎng)[6]。感受溫?zé)嵝岸?，釀成濕毒，邪滯少?yáng)，郁于血絡(luò)，形成瘀熱，濕毒瘀熱膠結(jié)，故見(jiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，肝臟腫大。舌絳唇紅，苔黃膩，脈滑數(shù)亦為瘀熱征象，濕毒內(nèi)蘊(yùn)，瘀熱留伏，阻滯氣機(jī)，故見(jiàn)鼻塞、耳痛，頭脹痛等。趙倩義[7]從痰、瘀、毒、熱治療，效果理想，顯著改善機(jī)體免疫功能，減輕患兒癥狀，用藥安全性高。陳赟[8]報(bào)道中西醫(yī)結(jié)合治療兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥125例，與單獨(dú)西醫(yī)治療對(duì)比，可較快地改善患兒的癥狀及體征，且不良反應(yīng)少。丁櫻[9]教授將兒童IM分為急性期和恢復(fù)期中醫(yī)辨證治療，臨床療效優(yōu)于西藥組。

本研究中73例患兒中，男性38例，女性35例，男女比例1.09∶1，患者的年齡在1～13歲，平均（4.94±2.77）歲，男女比例及發(fā)病年齡，與楊琴等[10]研究一致。無(wú)發(fā)熱10例，有發(fā)熱63例（86.30%），體溫最高40.3度，最長(zhǎng)發(fā)熱時(shí)間15天，平均（6.24±3.43）天，33例（45.21%）肝臟增大。

本研究顯示76.71%患兒發(fā)生咽峽炎，咽峽炎屬于IM的典型癥狀之一，而扁桃體分泌物則不具有特異性，當(dāng)患兒在疾病早期以咽峽炎和扁桃體白色膜樣分泌物為主要癥狀時(shí)，門診容易誤診為急性化膿性扁桃體炎，本研究均為住院患兒，無(wú)誤診病例，治療后咽峽炎癥狀8.22%未痊愈，本研究提示6.85%出現(xiàn)皮疹，出院全部治愈。說(shuō)明中醫(yī)藥治療效果非常明顯。EBV衣殼抗原IgM抗體定量陽(yáng)性66例（90.41%），EBV感染機(jī)體后，B細(xì)胞被激活并產(chǎn)生病毒抗體，早期產(chǎn)生的是抗VCA-IgM抗體，1～2周達(dá)高峰，4～8周消失，是病癥感染的可靠指標(biāo)，為臨床診斷的主要依據(jù)之一。

本研究提示73.97%的患兒血清肺炎支原體IgM抗體陽(yáng)性，合并MP感染患者比例較高，這可能與納入研究的患兒病情偏重，部分患兒合并肺炎，發(fā)熱時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。王奕等[11]報(bào)道EBV和MP雙重感染導(dǎo)致IM的患兒臨床表現(xiàn)比單獨(dú)EBV感染的患兒更重，如高熱時(shí)間更長(zhǎng)、更容易誘發(fā)肺炎和咽峽炎?；純翰∏槌跗谂R床并不需要實(shí)施抗菌治療，不過(guò)病毒感染時(shí)容易合并細(xì)菌或非典型菌感染，根據(jù)感染指標(biāo)評(píng)估可以適量應(yīng)用抗生素。

夏季發(fā)病45例（61.64%），秋季發(fā)病10例（13.70%），冬季發(fā)病10例（13.70%），春季發(fā)病8例（10.96%），夏季節(jié)發(fā)病率較高，肝腫大入院時(shí)陽(yáng)性率45.21%，出院20.55%，脾腫大入院時(shí)43.84%，出院時(shí)30.14%，淋巴結(jié)腫大入院91.78%，出院56.16%，提示肝腫大恢復(fù)較淋巴結(jié)腫大、脾腫大較快，淋巴結(jié)腫大恢復(fù)最慢。本研究提示轉(zhuǎn)氨酶的恢復(fù)可能存在不確定因素，肝腫大與轉(zhuǎn)氨酶的恢復(fù)沒(méi)有明顯相關(guān)性。

綜上所述，傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒在臨床上的表現(xiàn)具有多樣性，本研究提示發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)腫大、鼻塞、肝損害較常見(jiàn)，發(fā)熱之外的癥狀容易被忽視，很容易延誤治療，出現(xiàn)誤診，漏診，這不僅要求臨床醫(yī)師對(duì)疾病有足夠的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也要求醫(yī)師能夠鑒別出重癥患兒，因?yàn)橹匕Y患兒常常出現(xiàn)病程遷延及引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，早期干預(yù)可以減輕患兒痛苦，減少臟器的損害。

本研究采用中醫(yī)藥治療小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥73例，納入病例均為住院患兒，疾病早期，癥狀體征實(shí)驗(yàn)室檢查均較典型，均未使用西藥抗病毒藥物，臨床提示治療效果顯著，安全性高，中醫(yī)藥治療方法值得進(jìn)一步臨床推廣，本研究繼續(xù)收集更多的病例，統(tǒng)計(jì)出應(yīng)用頻率高的單味中藥，挖掘治療傳染性單核細(xì)胞增多癥的中藥，完善更適宜本地區(qū)的中醫(yī)辨證分型及診治方案，進(jìn)一步深入研究制定合理有效的協(xié)定方。