過(guò)敏性紫癜腎損害的實(shí)驗(yàn)室危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

林欣，詹學(xué)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院消化科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400000）

0 引言

過(guò)敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein Purpura，HSP）是兒童最常見(jiàn)的系統(tǒng)性血管炎之一，它的特征是IgA1免疫復(fù)合物的沉積[1]，因此也被稱為 IgA 血管炎（IgA vasculitis，IgAV）[2]，常累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)、腎臟[3]。HSP年發(fā)病率約為6-24/10萬(wàn)，男性多于女性，男女比例約為1.4：1[4]。超過(guò)90%的患者年齡10歲以下，平均6歲[5]。約50%至75%的患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，影響早期預(yù)后；約20%到60%的患者有腎臟受累，被稱為紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN），腎臟受累的嚴(yán)重程度影響HSP患兒的長(zhǎng)期預(yù)后[4]。HSPN的表現(xiàn)多種多樣，從無(wú)癥狀血尿和/或蛋白尿到腎炎綜合征、腎病綜合征和急進(jìn)性腎小球腎炎，甚至進(jìn)展為腎功能衰竭[3]。大多數(shù)HSPN都是輕微且自限的，但有6%-20%的HSPN患者將發(fā)展為慢性腎臟疾病，且高達(dá)2%的患者會(huì)發(fā)展為終末期腎臟疾病[4]。為了預(yù)防或延緩終末期腎病的發(fā)生，早期診斷HSPN至關(guān)重要。國(guó)內(nèi)外大量研究表明流行病學(xué)、臨床特征以及一些異常的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果對(duì)HSPN具有預(yù)測(cè)作用。本文就HSP患兒腎損害的實(shí)驗(yàn)室危險(xiǎn)因素進(jìn)行歸納總結(jié)，以期對(duì)HSPN的預(yù)防及早期干預(yù)提供參考價(jià)值。

1 紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）

Zhu等[1]對(duì)廣西醫(yī)科大學(xué)兒科225例HSP患者和健康體檢中心192例健康對(duì)照者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)HSPN組RDW-CV水平明顯高于HSP組和健康對(duì)照組，并與紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、IgA 和尿蛋白呈正相關(guān)，還提出RDW可能是HSPN的一個(gè)獨(dú)立的、可重復(fù)性的預(yù)測(cè)因子。而且通過(guò)二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，將RDW和ESR作為聯(lián)合生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)HSPN，比單獨(dú)使用RDW或ESR具有更好的敏感性和特異性；當(dāng)RDW-CV和ESR聯(lián)合臨界值為28.2%時(shí)，其敏感度和特異度分別為85.8%和93.8%。其機(jī)制可能在于RDW與炎癥狀態(tài)、EPO下降及紅細(xì)胞變形性之間有密切關(guān)系[6-8]，而炎癥反應(yīng)可能參與了HSPN的發(fā)病過(guò)程[9]，還有研究發(fā)現(xiàn)EPO下降、紅細(xì)胞變形性降低會(huì)增加腎臟受累的風(fēng)險(xiǎn)[10,11]。未來(lái)還可進(jìn)一步研究確定指示HSPN患者特定風(fēng)險(xiǎn)的特定RDW值。

2 白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)

有研究發(fā)現(xiàn)WBC>15×109/L與HSP腎損害高度相關(guān)，而WBC在10×109/L~15×109/L與腎損害無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系[12]。?zdemir等[13]也發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在HSP內(nèi)臟受累患者的免疫反應(yīng)的產(chǎn)生中起重要作用，且單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的預(yù)測(cè)價(jià)值略好于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)價(jià)值比單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)都更可靠。其機(jī)制可能與炎癥誘導(dǎo)因子觸發(fā)中性粒細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)引起組織損傷有關(guān)[14]。在正常情況下，凋亡的中性粒細(xì)胞被巨噬細(xì)胞清除，以維持免疫穩(wěn)定，而凋亡的中性粒細(xì)胞清除減少被認(rèn)為與自身免疫性疾病有關(guān)[15]。

3 血小板（platelet）計(jì)數(shù)

肖李艷等[16]研究發(fā)現(xiàn)血小板升高是HSP腎臟受損的危險(xiǎn)因素。Elmas等[17]推測(cè)血小板增多可能是HSP腎臟受累的早期和有用的指標(biāo)。還有學(xué)者分析發(fā)現(xiàn)血小板>500×109/L與HSP腎損害高度相關(guān)[12]。機(jī)制可能是白細(xì)胞釋放的氧自由基導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，加重血小板等粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，進(jìn)而導(dǎo)致微血管損傷，再通過(guò)多種途徑聚集在腎小球微血管處，改變腎小球通透性，加重腎臟損害[16]。但在兩項(xiàng)小型研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗血小板藥物(雙嘧達(dá)莫、賽庚啶、水楊酸鹽)對(duì)預(yù)防HSP的腎臟疾病方面有任何益處[18]。

4 第7天尿檢（urinalysis on day 7，7d-UA）

Kawashima等[19]一項(xiàng)多中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)HSP患者確診后7d-UA異?？赡苁浅掷m(xù)性腎炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，7d-UA異常的兒童可能會(huì)發(fā)生持續(xù)性腎臟損害，尤其是持續(xù)性蛋白尿，還提出7d-UA異?？赡苁?個(gè)月尿檢（6m-UA）異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而且確診HSP后隨訪7天可能能夠充分預(yù)測(cè)持續(xù)性腎炎，正常的7d-UA對(duì)6m-UA有高度陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，這可能對(duì)縮短HSP的隨訪時(shí)間有一定作用。根據(jù)7d-UA的結(jié)果可以對(duì)HSP患兒進(jìn)行分層，有助于早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑來(lái)預(yù)防HSP患兒終末期腎功能衰竭，但還需要進(jìn)一步在前瞻性研究中予以證實(shí)。

5 血清中期因子（midkine，MK）

MK是一種13kDa的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)炎癥細(xì)胞的組織浸潤(rùn)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)成分和金屬蛋白酶的表達(dá)的作用。研究發(fā)現(xiàn)MK與惡性腫瘤、缺血性疾病、炎癥性疾病和自身免疫性疾病有關(guān)[20]。Su等[20]對(duì)92名HSP兒童和60名健康兒童進(jìn)行前瞻性研究表明血清MK可作為診斷HSP的有用生物標(biāo)志物和腎臟受累的預(yù)測(cè)指標(biāo)。HSPN的MK閾值濃度為295.58 pg/mL，MK預(yù)測(cè)HSPN敏感性為80.6%，特異性為88.3%（MK的AUCROC為0.902，95%CI為0.841~0.963，P<0.001）。機(jī)制可能與MK促進(jìn)腎臟缺血性損傷時(shí)炎癥細(xì)胞的遷移，并通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子來(lái)促進(jìn)缺血組織損傷的擴(kuò)大有關(guān)。

6 胱抑素C（cystatin C，Cys C）

Cys C是一種13 kDa的內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以被腎小球自由過(guò)濾，被腎小管重吸收和分解，被認(rèn)為是一個(gè)有希望的腎功能障礙的標(biāo)志物[21]。宋均壓等學(xué)者[22]的研究提示CysC升高是腎臟受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原因可能是HSP患兒CysC升高導(dǎo)致caspase活性降低，誘導(dǎo)腎臟局部炎性細(xì)胞凋亡、清除免疫復(fù)合物的能力下降，從而使腎臟繼續(xù)受損。

7 其他

研究發(fā)現(xiàn)[23,24]纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）是HSP 腎損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原因可能是腎損害導(dǎo)致FIB水平升高，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)小血管形成血栓。同時(shí)，F(xiàn)IB表達(dá)升高可損害腎小球系膜，促進(jìn)體內(nèi)新月體形成，進(jìn)一步加重腎損害程度，造成惡性循環(huán)。Demircio?lu等[25]通過(guò)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）高于正常水平的HSP患者腎臟受累的風(fēng)險(xiǎn)增加了6.57倍，提出高CRP水平是HSP腎臟受累的危險(xiǎn)因素。但Chan等[12]分析表明CRP升高與HSPN無(wú)關(guān)。Wang等[26]提出D-二聚體水平升高與腎臟損害獨(dú)立相關(guān)，D-二聚體水平升高者發(fā)生HSPN的風(fēng)險(xiǎn)比D-二聚體水平未升高者高出4.09倍，但其機(jī)制尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)[24,27]HDL水平降低是HSP腎損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前機(jī)制尚不清楚，可能與腎小球硬化和腎小球損傷有關(guān)。還有抗鏈球菌溶血素O(antistreptolysin O，ASO)增高[28]、補(bǔ)體 3（Complement 3，C3）降低[12]也被發(fā)現(xiàn)與 HSP腎損害有關(guān)。

8 小結(jié)

HSP患兒的長(zhǎng)期預(yù)后與腎損害密切相關(guān)，及早識(shí)別HSP腎臟受累的危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)防和治療具有重要意義。雖然腎臟活檢是評(píng)估腎臟疾病的最佳方法，但它昂貴、有侵入性、臨床風(fēng)險(xiǎn)大，且不是所有患者都能耐受，而血液、尿液等實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本容易獲得，實(shí)驗(yàn)室危險(xiǎn)因素有望成為預(yù)測(cè)HSP腎損害的重要參考指標(biāo)。未來(lái)還需進(jìn)一步研究證實(shí)有風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與HSPN相關(guān)的機(jī)制以及確定具體數(shù)值，以及早識(shí)別及干預(yù)，有助于預(yù)防或延緩腎損害的發(fā)生，改善HSP患兒的預(yù)后。