改良環(huán)磷酰胺單倍體造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)性再生障礙性貧血患者的護(hù)理

徐麗，萬(wàn)瀅，陳芳媛，陳琳，丁迎春

再生障礙性貧血為常見的造血系統(tǒng)疾病，異基因造血干細(xì)胞移植是首選治療方法。隨著移植方案改進(jìn)及供者篩選技術(shù)提高，單倍體造血干細(xì)胞移植(Haploid Hematopoietic Stem Cell Transplantation，Haplo-SCT)在沒有匹配同胞供體情況下成為患者的另一種選擇，其安全性及療效逐漸穩(wěn)定[1-3]。但是植入排斥及移植物抗宿主病(Graft Versus Host Di-sease，GVHD)仍然是存在的問題[4]。本科室將馬利蘭為基礎(chǔ)的改良環(huán)磷酰胺策略應(yīng)用于再生障礙性貧血Haplo-SCT患者，2018年10月至2020年7月共治療27例，護(hù)理總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 27例患者中，男17例，女10例；年齡5～52歲，中位年齡25歲。重型再生障礙性貧血(SAA)19例，輸血依賴的非重型再生障礙性貧血(NSAA)8例。供者男25例，女2例；人類白細(xì)胞抗原(HLA)配型，5/10相合22例，6/10相合4例，8/10相合1例；血型相合12例，不相合15例；供者特異性HLA抗體(Donor-specific HLA Antibody，DSA)陰性18例，陽(yáng)性2例，未檢測(cè)7例。

1.2治療方法 ①改良預(yù)處理方案。-11 d至-8 d靜脈注射豬抗淋巴細(xì)胞球蛋白(Antilymphocyte Globulin，ALG)90 mg/kg或抗胸腺細(xì)胞球蛋白(Antithymocyte Globulin，ATG)6 mg/kg，-9 d至-8 d靜脈注射低劑量環(huán)磷酰胺14.5 mg/kg，-7 d至-3 d靜脈注射氟達(dá)拉濱30 mg/m2，-4 d至-3 d靜脈注射馬利蘭3.2 mg/kg。②干細(xì)胞動(dòng)員、采集、回輸。供者皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(10 μg/kg)常規(guī)動(dòng)員5 d。于01 d采集并回輸骨髓造血干細(xì)胞，02 d采集并回輸外周造血干細(xì)胞。27例患者中單獨(dú)回輸外周造血干細(xì)胞3例，回輸外周造血干細(xì)胞+骨髓造血干細(xì)胞24例。27例患者回輸CD34+5.49(1.1～13.48)×108/kg。③GVHD預(yù)防及治療。從+3 d到+4 d給予大劑量Cy誘導(dǎo)免疫耐受，劑量為50 mg/kg，從+1 d開始口服他克莫司(FK506)和霉酚酸酯(MMF)預(yù)防GVHD。

1.3結(jié)果 ①植活及緩解。26例受者在Haplo-SCT后28 d內(nèi)成功植入。中性粒細(xì)胞植入時(shí)間13.0(12.4，13.6)d，血小板植入時(shí)間13(11.8，14.1)d。隨訪347(39，678)d，除1例移植失敗外，26例移植成功，無(wú)失敗生存率96.30%，GVHD無(wú)復(fù)發(fā)生存率88.89%。②移植相關(guān)毒性反應(yīng)及并發(fā)癥。27例患者中出現(xiàn)化療性惡心嘔吐7例(25.9%)，出血性膀胱炎7例(25.93%)，口腔黏膜炎8例(29.63%)，中樞神經(jīng)反應(yīng)1例(3.70%)。12例(44.44%)出現(xiàn)各種感染，感染部位為上呼吸道、血流及胃腸道。巨細(xì)胞病毒和EB病毒的再激活率分別為53.54%和41.57%。急性移植物抗宿主病(aGVHD)累計(jì)發(fā)生13例(Ⅰ級(jí)6例，Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)1例，Ⅳ級(jí)1例)，慢性移植物抗宿主病(cGVHD)累計(jì)發(fā)生3例，主要累及皮膚、肝臟及胃腸道等器官。

2 護(hù)理

2.1預(yù)處理毒性的預(yù)防護(hù)理

2.1.1口腔黏膜炎 本組8例出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級(jí)口腔黏膜炎，持續(xù)時(shí)間在預(yù)處理開始后14～20 d?；颊呖谇怀霈F(xiàn)多個(gè)≥1.0 cm的潰瘍，伴有疼痛，僅能進(jìn)食流質(zhì)飲食。使用WHO口腔黏膜炎評(píng)估量表從預(yù)處理開始每日評(píng)估。預(yù)處理期間使用冰鹽水漱口，每日落實(shí)口腔分級(jí)評(píng)估及口腔pH值監(jiān)測(cè)。對(duì)6例Ⅱ級(jí)口腔黏膜炎患者，在落實(shí)刷牙、漱口等基本口腔護(hù)理的同時(shí)，根據(jù)患者口腔pH值及潰瘍面細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果選擇適宜的漱口水，并給予鎮(zhèn)痛漱口水及芬太尼貼片等鎮(zhèn)痛處理。對(duì)2例Ⅲ級(jí)口腔黏膜炎患者增強(qiáng)鎮(zhèn)痛及營(yíng)養(yǎng)支持，請(qǐng)營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診并制訂患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃，以提高患者免疫力促進(jìn)潰瘍創(chuàng)面愈合。8例患者口腔黏膜炎均在出倉(cāng)前治愈。

2.1.2化療性惡心嘔吐 本研究預(yù)處理方案中的細(xì)胞毒性藥物為中高度催吐風(fēng)險(xiǎn)的藥物，預(yù)處理過(guò)程中7例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)化療性惡心嘔吐，主要表現(xiàn)為頻繁惡心嘔吐、食欲不振、頭暈眼花及疲乏虛弱等癥狀。使用WHO惡心/嘔吐分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)7例患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果采用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松進(jìn)行預(yù)防治療，焦慮患者加用奧氮平口服。5例Ⅲ級(jí)化療性惡心嘔吐的患者，與患者和家屬共同制訂飲食計(jì)劃，給予清淡易消化的高蛋白、高維生素的流質(zhì)或半流質(zhì)飲食；少食含色氨酸豐富的食物，如香蕉、核桃和茄子；嘔吐頻繁時(shí)，禁飲食4～8 h，必要時(shí)延長(zhǎng)至24 h再緩慢進(jìn)流質(zhì)飲食。2例Ⅳ級(jí)化療性惡心嘔吐患者，在嘔吐嚴(yán)重時(shí)給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持，并將口服用藥改為靜脈用藥或肌內(nèi)注射，遵醫(yī)囑將多種鎮(zhèn)吐藥物聯(lián)合使用。經(jīng)處置后7例患者惡心嘔吐癥狀控制，能配合完成預(yù)處理治療。

2.1.3出血性膀胱炎 本組7例患者出現(xiàn)出血性膀胱炎，持續(xù)時(shí)間均在預(yù)處理期間及其后72 h內(nèi)，主要表現(xiàn)為膀胱刺激征、肉眼血尿等。責(zé)任護(hù)士密切觀察患者尿pH值、尿量、尿液顏色、排尿次數(shù)及間隔時(shí)間，每日水化量2 000～3 000 mL，24 h靜脈勻速輸入液體，遵醫(yī)囑間隔輸入碳酸氫鈉堿化尿液，準(zhǔn)確記錄24 h出入水量。并同時(shí)關(guān)注患者的排尿疼痛評(píng)分及疼痛性質(zhì)，遵醫(yī)囑進(jìn)行鎮(zhèn)痛處理，保持患者的舒適感。

2.1.4ATG/ALG血清病 輸入ATG/ALG前遵醫(yī)囑予以抗過(guò)敏藥物，靜脈輸入時(shí)使用0.2 μm的過(guò)濾器，并全過(guò)程密切監(jiān)測(cè)患者生命體征及詢問主訴。本組5例患者在預(yù)處理期間出現(xiàn)ATG/ALG血清病，持續(xù)時(shí)間72～96 h。主要表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫最高達(dá)40.0℃，伴顏面部及背腹部皮膚紅色皮疹，瘙癢明顯，予以地塞米松、10%葡萄糖酸鈣、西替利嗪及苯海拉明等藥物治療，局部皮疹處予以溫水擦洗及抗過(guò)敏藥膏涂擦，使用冰枕進(jìn)行物理降溫處理，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征變化，經(jīng)過(guò)積極處理5例患者癥狀好轉(zhuǎn)。

2.2GVHD的預(yù)防護(hù)理

本組27例患者中有16例出現(xiàn)GVHD，其中，aGVHD 13例(Ⅰ級(jí)6例，Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)1例，Ⅳ級(jí)1例)，cGVHD 3例，主要累及皮膚、肝臟及胃腸道等器官。

2.2.1GVHD預(yù)防 ①GVHD患者易發(fā)生各種嚴(yán)重感染，護(hù)理人員注意感染的監(jiān)測(cè)和預(yù)防，落實(shí)全環(huán)境保護(hù)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)體溫變化，及時(shí)進(jìn)行各項(xiàng)檢驗(yàn)標(biāo)本的采集，警惕患者發(fā)生真菌感染、巨細(xì)胞病毒感染及EB病毒感染等情況[5]。②GVHD的發(fā)生不僅嚴(yán)重?fù)p害患者的身體功能狀況，也會(huì)導(dǎo)致患者心理上出現(xiàn)更為嚴(yán)重的焦慮和抑郁[6]。因此，需重視GVHD患者的輔助和支持管理，關(guān)注患者心理狀態(tài)，及時(shí)做好預(yù)防指導(dǎo)及健康教育，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)患者移植后身體、心理及社會(huì)功能重建。我科采用心情溫度計(jì)簡(jiǎn)式健康量表(BSRS-5)對(duì)移植患者進(jìn)行測(cè)評(píng)及干預(yù)。本組27例患者中，心理適應(yīng)狀況良好(0～5分)20例(74.07%)，輕度情緒困擾(6～9分)6例(22.22%)，中度情緒困擾(10～14分)1例(3.70%)。針對(duì)測(cè)評(píng)結(jié)果落實(shí)患者個(gè)體化綜合心理干預(yù)措施，重視支持系統(tǒng)的尋求與幫助，1例患者申請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會(huì)診，并予以藥物干預(yù)治療，27例患者在治療期間無(wú)自殺/自傷意外發(fā)生，均順利完成移植計(jì)劃。

2.2.2GVHD護(hù)理

2.2.2.1細(xì)胞因子水平監(jiān)測(cè) 本組27例患者均在干細(xì)胞回輸后2～16 d出現(xiàn)不同程度的TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6及IL-10等細(xì)胞因子水平及C反應(yīng)蛋白升高，其中以IL-2及C反應(yīng)蛋白升高尤為顯著。①正確采集血標(biāo)本，動(dòng)態(tài)掌握檢驗(yàn)結(jié)果，識(shí)別細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生及程度，采集標(biāo)本主要包括血常規(guī)、生化全套、凝血功能、炎性細(xì)胞因子水平、C反應(yīng)蛋白及鐵蛋白等。②細(xì)胞因子分泌失衡是造成aGVHD的主要原因，因此在造血干細(xì)胞回輸后，需密切關(guān)注患者有無(wú)斑丘疹、腹痛與腹瀉、血清膽紅素濃度上升等情況，早期識(shí)別aGVHD的發(fā)生。③監(jiān)測(cè)患者體溫、脈搏、呼吸、血壓及神志情況，注意患者有無(wú)發(fā)熱、疲勞、肌痛及惡心不適，發(fā)熱時(shí)需要留取的標(biāo)本包括C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、鐵蛋白、細(xì)胞因子及血培養(yǎng)等，并注意與感染性發(fā)熱及藥物熱相鑒別。

2.2.2.2受累器官的管理

2.2.2.2.1皮膚受累的管理 ①注意觀察患者頭頸部、面部、耳后及肩部皮膚斑丘疹情況，特別是手掌和足底[7]。②協(xié)助醫(yī)生做好鑒別診斷，做好與預(yù)處理毒性導(dǎo)致的皮疹、藥物疹或感染性皮疹等進(jìn)行鑒別[7]，必要時(shí)可以配合醫(yī)生進(jìn)行皮膚活檢以鑒別診斷。③遵醫(yī)囑予以糖皮質(zhì)激素治療，激素開始治療后每天評(píng)估皮疹消退情況，及時(shí)識(shí)別糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的患者。④局部予以魚爐洗劑和抗過(guò)敏膏藥涂擦，以緩解癥狀及減少滲出。囑患者勿抓撓，做好皮膚的清潔消毒，出現(xiàn)皮損時(shí)落實(shí)無(wú)菌換藥，保持床單元清潔。本組11例患者在Haplo-SCT后1周出現(xiàn)1～2級(jí)皮疹，經(jīng)過(guò)處理后皮疹均消褪。其中1例Ⅲ度皮膚aGVHD患者出現(xiàn)面部及軀干的皮疹，為紫癜型，給予激素沖擊治療不敏感，加用舒萊和盧可替尼，每班次觀察患者皮膚顏色、濕度、溫度，注意有無(wú)水皰、滲出和水腫，特別注意觀察皮膚受壓部位的情況，嚴(yán)格落實(shí)皮膚的無(wú)菌護(hù)理，著柔軟的無(wú)菌衣褲，每日更換無(wú)菌床單，局部皮膚予以維生素E霜涂擦。經(jīng)過(guò)上述處理，11例患者的皮疹逐漸控制并好轉(zhuǎn)。

2.2.2.2.2肝臟受累的管理 ①Haplo-SCT后注意觀察患者皮膚、鞏膜有無(wú)黃染，有無(wú)食欲不振、惡心等情況，需及時(shí)提醒醫(yī)生監(jiān)測(cè)肝臟酶譜及有無(wú)高膽紅素血癥[8]。②遵醫(yī)囑使用糖皮質(zhì)激素，注意觀察患者有無(wú)激素耐藥，必要時(shí)使用單克隆抗體、蘆可替尼及間充質(zhì)干細(xì)胞輸注等治療，并注意觀察治療效果及血液學(xué)毒性和增加感染風(fēng)險(xiǎn)。本組1例Ⅳ級(jí)肝臟受累aGVHD患者給予輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞100 mL，使用人源CD25單抗聯(lián)合激素進(jìn)行治療；1例Ⅲ級(jí)肝臟受累aGVHD患者將口服環(huán)孢素A改為他克莫司，并加用盧克替尼，增強(qiáng)護(hù)肝藥物及保護(hù)性隔離措施，2例患者均取得較好的治療效果。③做好患者癥狀體征及檢驗(yàn)結(jié)果的觀察，并與藥物性肝損傷、預(yù)處理相關(guān)毒性及肝竇阻塞綜合征等鑒別，同時(shí)注意慎用影響肝功能的藥物，加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)的觀察。

2.2.2.2.3胃腸道受累的管理 ①本研究的預(yù)處理方案以Bu/Cy為基礎(chǔ)，與腸道aGVHD發(fā)生有關(guān)[9]，因此在結(jié)束預(yù)處理及干細(xì)胞回輸后，需注意觀察患者有無(wú)厭食、惡心嘔吐、腹痛、水樣腹瀉、便血及腸梗阻情況。②患者腹瀉、腹痛等癥狀嚴(yán)重時(shí)，根據(jù)病情需要減少或停止經(jīng)口攝入，進(jìn)行部分或全部胃腸外營(yíng)養(yǎng)，保持水電解質(zhì)及酸堿平衡，準(zhǔn)確記錄出入水量，每日測(cè)量體質(zhì)量，聽診腸鳴音，便血時(shí)加強(qiáng)輸血、擴(kuò)容等支持治療。③患者出現(xiàn)腹瀉時(shí)，密切觀察患者腹瀉的次數(shù)及量，大便顏色及性狀，準(zhǔn)確記錄24 h大便總量，必要時(shí)進(jìn)行腸鏡檢查。同時(shí)應(yīng)注意與其他引起腹瀉的原因相鑒別，包括艱難梭菌、巨細(xì)胞病毒或輪狀病毒等感染引起的腹瀉、藥物不良反應(yīng)及預(yù)處理毒性等[7]。本組1例Ⅲ級(jí)腸道aGVHD患者在干細(xì)胞回輸后30 d出現(xiàn)腹瀉，為水樣便，腹瀉量1 500～2 000 mL/d，伴腹痛及里急后重，給予糖皮質(zhì)激素2 mg/(kg·d)，分2次靜脈注射，輸入臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞，進(jìn)行鎮(zhèn)痛、靜脈高營(yíng)養(yǎng)及支持對(duì)癥等處理，患者癥狀得到控制并逐漸好轉(zhuǎn)。

2.2.3病毒再活化的護(hù)理 本組27例患者在移植后免疫功能低下時(shí)出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒和EB病毒的再次激活，激活率分別為53.54%和41.57%，因此在移植后定期監(jiān)測(cè)血液中病毒水平并積極做好防治病毒感染的策略十分必要。①原發(fā)性病毒感染來(lái)自院內(nèi)，嚴(yán)格好移植病房的感染監(jiān)控以減少院內(nèi)病毒傳播，保持室溫18～20℃，濕度60%左右，嚴(yán)格消毒隔離措施。②重點(diǎn)關(guān)注患者外周CMV-DNA拷貝數(shù)、血常規(guī)及尿CMV快速培養(yǎng)，觀察有無(wú)血尿情況[10]，一旦出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果遵醫(yī)囑使用更昔洛韋和膦甲酸鈉等藥物治療3～4周，用藥期間嚴(yán)密觀察藥物的不良反應(yīng)，如患者骨髓抑制情況，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)白細(xì)胞及血小板的數(shù)值波動(dòng)。同時(shí)注意觀察有無(wú)干咳、發(fā)熱、腹痛、嘔吐及腹瀉癥狀，避免出現(xiàn)CMV肺炎和胃腸炎。④每周監(jiān)測(cè)EBV-DNA的載負(fù)荷情況，對(duì)高?；颊呙芮杏^察EBV相關(guān)性疾病的癥狀與體征，如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等。本組患者均未進(jìn)展為CMV病和淋巴系統(tǒng)增殖性疾病。

3 小結(jié)

臨床護(hù)士需要了解患者進(jìn)行Haplo-SCT前的體內(nèi)細(xì)胞因子水平，當(dāng)患者在回輸造血干細(xì)胞后應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子，同時(shí)密切觀察體溫變化，并注意有無(wú)皮疹、黃疸、食欲不振及腹痛腹瀉等情況，以便及早識(shí)別aGVHD的發(fā)生并及時(shí)處理。熟悉改良預(yù)處理方案的作用及不良反應(yīng)，掌握移植后GVHD等主要并發(fā)癥的觀察重點(diǎn)，有的放矢地做好心理支持及皮膚、肝臟及腸道等不同受累器官的管理。