難治性精神分裂癥患者低頻振幅的靜息態(tài)功能腦影像特點

楊艷 薛豐豐

[摘要] 目的 分析難治性精神分裂癥患者和健康被試者在靜息狀態(tài)下腦功能差異，探索精神分裂癥腦功能損害的相應(yīng)腦區(qū)。 方法 選取2017年12月至2020年12月杭州市第七人民醫(yī)院收治的難治性精神分裂癥患者32例，通過宣傳的方式在杭州市招募健康被試者27例。按照有無精神分裂癥分為難治性精神分裂癥組和健康對照組。難治性精神分裂癥組最終納入28例，健康對照組27例。對所有研究對象進行靜息狀態(tài)功能磁共振（fMRI）掃描，采用低頻振幅（ALFF）的方法比較兩組間的差異腦區(qū)。 結(jié)果 難治性精神分裂癥患者組較健康對照組在左側(cè)顳中回、右側(cè)角回、右側(cè)枕中回及左側(cè)枕中ALFF值升高（P<0.05）;在右側(cè)舌回及左側(cè)楔前葉ALFF值降低（P<0.05）。 結(jié)論 難治性精神分裂癥組患者較健康對照組在靜息狀態(tài)差異腦區(qū)出現(xiàn)在顳葉、枕葉及楔前葉等多個腦區(qū)，并且存在“默認網(wǎng)絡(luò)”功能活動異常。

[關(guān)鍵詞] 精神分裂癥;靜息態(tài);功能磁共振;低頻振幅

[中圖分類號] R749.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）30-0115-04

[Abstract] Objective To analyze the differences in brain function between patients with refractory schizophrenia and healthy subjects at rest and explore the corresponding brain regions of brain function impairment in schizophrenia. Methods A total of 32 patients with refractory schizophrenia admitted to the Hangzhou Seventh People's Hospital from December 2017 to December 2020 were selected，and 27 healthy subjects were recruited in Hangzhou by publicity.They were divided into the refractory schizophrenia group and the healthy control group according to the presence or absence of schizophrenia.Twenty-eight cases were finally included in the refractory schizophrenia group and 27 cases in the healthy control group. Resting-state functional magnetic resonance imaging（fMRI） scans were performed on all study subjects.The differential brain regions between the two groups were compared using the amplitude of low-frequency fluctuation（ALFF）. Results Compared with the healthy control group， the ALFF values of the left middle temporal gyrus，right angular gyrus， right middle occipital gyrus，and left occipital gyrus in the refractory schizophrenia group were increased（P<0.05），and the ALFF values of the right lingual gyrus and left precuneus in the refractory schizophrenia group were decreased（P<0.05）. Conclusion Compared with the healthy control group，the refractory schizophrenia group has different resting-state brain regions in the temporal lobe，occipital lobe， and precuneus lobe，and has abnormal functions of the "default network".

[Key words] Schizophrenia; Resting-state; Functional magnetic resonance; Amplitude of low-frequency fluctuation

精神分裂癥是精神科常見的重性精神疾病，多為慢性病程，臨床癥狀復(fù)雜，常致使患者社會功能嚴重受損，隨病程遷延容易走向衰退。國內(nèi)流行病學(xué)研究顯示精神分裂癥患病率達1%左右，最終發(fā)展為難治性精神分裂癥的概率為23%～58%[1]。近20年來磁共振成像技術(shù)（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）發(fā)展迅速，通過fMRI分析腦組織中血氧水平變化反應(yīng)神經(jīng)活動的強度現(xiàn)已成可能。在靜息態(tài)腦功能磁共振研究方法中，低頻振幅（Amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）通過測量體素在0.01～0.08 Hz BOLD信號波動的能量反應(yīng)局部腦區(qū)自發(fā)性腦功能活動[2]。目前運用靜息態(tài)腦功能磁共分析精神分裂癥的報道結(jié)果不盡相同。精神分裂癥臨床癥狀復(fù)雜多變，病程長短不一，既往關(guān)于精神分裂癥靜息態(tài)功能磁共振的研究未曾單獨對難治性精神分裂癥進行研究。為探討難治性精神分裂癥病理生理機制，本研究擬通過ALFF觀察難治性精神分裂癥患者在靜息狀態(tài)下的腦功能變化，探索難治性精神分裂癥腦功能損害的相應(yīng)腦區(qū)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2020年12月杭州市第七人民醫(yī)院收治的難治性精神分裂癥患者32例，通過宣傳的方式在杭州市招募健康被試者27例。按照有無精神分裂癥分為難治性精神分裂癥組和健康對照組。

難治性精神分裂癥組入組標準：①符合DSM-V中精神分裂癥的診斷標準[3];②符合難治性精神分裂癥Kane標準[4]：在過去5年內(nèi)至少曾使用過3種抗精神病藥（2種以上化學(xué)結(jié)構(gòu)），足量（相當(dāng)于1000 mg/d氯丙嗪等效劑量），足療程（≥6周），治療無效（簡明精神病評定量表總分≥45分，臨床療效總評量表。嚴重程度評分≥4分，或簡明精神病評定量表4項陽性癥狀中至少2項≥4分）;③年齡20～55歲，漢族，右利手，生物學(xué)父母均為漢族;④教育年限≥9年。

健康對照組入組標準：①年齡20～55歲，漢族，右利手，生物學(xué)父母均為漢族;②受教育年限≥9年。排除標準：①CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)有腦結(jié)構(gòu)異常者;②磁共振掃描禁忌證者;③有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或重大軀體疾病史;④有腦外傷史;⑤有酒精、藥物或精神活性物質(zhì)濫用及依賴史;⑥精神發(fā)育遲滯患者IQ<70;⑦有電休克治療史;⑧不能配合檢查者。

在進行磁共振掃描前1周內(nèi)由兩名受過專門培訓(xùn)的精神科醫(yī)生評估患者陽性與陰性癥狀量表（Positive and negative symptom scale，PANSS）分，同時進行，一致性良好。

本研究通過杭州市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，且所有被納入研究的精神分裂癥患者及其第一順位監(jiān)護人均在入組前被詳細告知研究的目的、過程及可能存在的風(fēng)險;健康受試者均在招募過程中了解本次研究的目的、過程及可能存在的風(fēng)險，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MRI數(shù)據(jù)采集? 在杭州市第七人民醫(yī)院放射科使用GE 1.5 T磁共振掃描儀采集顱腦MRI圖像。所有被試者在檢查前1天均被告知檢查前避免劇烈運動，檢查前6 h禁止使用藥物、濃茶、咖啡及香煙等。囑被試者平臥于檢查床面，自然放松，并保持清醒平靜狀態(tài)直至被告知MRI掃描完成。掃描過程中使用海綿墊固定被試者頭部，使其佩戴海綿耳塞，以減少頭動、噪聲的影響。

掃描結(jié)構(gòu)像排除顱內(nèi)腦器質(zhì)性病變被試。完成T1加權(quán)像掃描，具體參數(shù)如下：總時間4 min31 sec，矩陣256×256，層厚1.2 mm，層數(shù)128層，翻轉(zhuǎn)角（Flip Angle，F(xiàn)A）20°，視野（Field of view，F(xiàn)OV）240 mm×240 mm，脈沖序列重復(fù)時間（Repetition time，TR）9.5 ms，回波時間（Echo time，TE）3.1 ms。

采用梯度回波-回波成像（Gradient echo，echo planar imaging，GRE-EPI）采集fMRI圖像。具體掃描參數(shù)如下：總時間6 min，矩陣64×64，層厚3 mm，層數(shù)28層，F(xiàn)A 85°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，TR 2000 ms，掃描180時間點，TE 40 ms。所有功能磁共振掃描完成后使用DVD+R光盤刻錄MRI原始圖像數(shù)據(jù)。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)處理? 對所有MRI原始數(shù)據(jù)按結(jié)構(gòu)像和功能像進行分類。分類后的數(shù)據(jù)通過RESTplus V1.21及spm 12軟件包在Matlab2014a軟件平臺進行數(shù)據(jù)處理。詳細數(shù)據(jù)處理步驟如下：①進行圖片格式轉(zhuǎn)換：將二維的DICOM格式圖像轉(zhuǎn)化為三維的NII格式圖像;②移除前10個時間點的掃描數(shù)據(jù);③對時間層校正;④進行頭動校正，報告頭動數(shù)據(jù)后剔除頭動>3 mm，轉(zhuǎn)動>3°的被試數(shù)據(jù);⑤采用3 mm×3 mm×3 mm的分辨率并根據(jù)蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（Montreal neurological institute，MNI）定義的標準化空間[5]，將所有的三維圖像數(shù)據(jù)進行空間標準化;⑥對空間標準化后的數(shù)據(jù)使用6 mm×6 mm×6 mm高斯核進行平滑處理;⑦去線性漂移;⑧最后去除協(xié)變量（頭動、全腦平均信號等）;⑨進行ALFF分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 25.0軟件對人口學(xué)資料進行統(tǒng)計分析。采用兩獨立樣本t檢驗分析年齡、受教育年限和PANSS量表等計量資料，性別采用采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

使用RESTplusV1.21軟件對fMRI圖像數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，采用兩獨立樣本t檢驗分析兩組間的ALFF值。多重對比校正采用GRF，設(shè)定voxel-level P=0.001，cluster-level P=0.01為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。最后設(shè)定體素值≥10的團簇為差異腦區(qū)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

本研究入組難治精神分裂癥患者32例，其中3例不能配合完成MRI檢查，1例頭動頭動>3 mm，最終納入難治精神分裂癥患者28例，健康被試者27例。難治性精神分裂癥組與健康對照組在性別、年齡及受教育年限比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組ALFF結(jié)果

與健康對照組相比，難治性精神分裂癥組在左側(cè)顳中回、右側(cè)角回、右側(cè)枕中回及左側(cè)枕中ALFF值升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在右側(cè)舌回及左側(cè)楔前葉ALFF值降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

在安靜休息的狀態(tài)下，大腦神經(jīng)元存在著一些自發(fā)性的活動，這些神經(jīng)元的自發(fā)性活動可產(chǎn)生低頻振蕩[6]，國內(nèi)學(xué)者臧玉峰通過計算每個體素的低頻振蕩的振幅，得出相應(yīng)腦區(qū)ALFF值從而間接反應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)元的自發(fā)性活動程度[2]。局部腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)性活動亢進表現(xiàn)為ALFF升高，反之則表現(xiàn)為ALFF下降。

早在2001年Raichle等[7]使用正電子發(fā)射斷層掃描（Positron emission tomography，PET）測量在需要集中注意力、目標導(dǎo)向的任務(wù)中發(fā)現(xiàn)在任務(wù)執(zhí)行期間持續(xù)表現(xiàn)出活動減少的腦區(qū)在靜息狀態(tài)下沒有被激活。而這些腦區(qū)則被命名為“默認網(wǎng)絡(luò)（Default mode network，DMN）”?！澳J網(wǎng)絡(luò)”主要包括三個部分結(jié)構(gòu)區(qū)域，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)及眶額葉皮質(zhì)構(gòu)成“默認網(wǎng)絡(luò)”前部，雙側(cè)角回、雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)后部頂下小葉及壓后皮質(zhì)構(gòu)成后部，雙側(cè)海馬及雙側(cè)外側(cè)顳葉皮質(zhì)參與“默認網(wǎng)絡(luò)”其他部分的構(gòu)成[8]?！澳J網(wǎng)絡(luò)”在參與自我相關(guān)的認知加工、自我相關(guān)的心理活動、維持意識思維和情緒調(diào)節(jié)存在重要作用[9]。在靜態(tài)狀態(tài)下，“默認網(wǎng)絡(luò)”與任務(wù)態(tài)正激活網(wǎng)絡(luò)之間存在著一定的負相關(guān)關(guān)系。而本研究發(fā)現(xiàn)難治性精神分裂癥患者在靜息狀態(tài)下右側(cè)角回ALFF值升高和左側(cè)楔前葉ALFF值下降。其中楔前葉是默認網(wǎng)絡(luò)重要的組成部分，在靜息狀態(tài)下，楔前葉活動的增強與負性情緒的緩解相關(guān)。在遇遭遇負性情緒應(yīng)激時，楔前葉活動增強，促進注意力轉(zhuǎn)移從而緩解負性情緒[10]。有研究報道精神分裂癥患者杏仁核與楔前葉的功能連接減弱，并推測精神分裂癥患者情緒障礙可能是楔前葉對杏仁核在情緒調(diào)控方面能力下降有關(guān)[11]。在過去針對難治性精神分裂癥的研究中發(fā)現(xiàn)楔前葉局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）下降[4]，本研究發(fā)現(xiàn)楔前葉神經(jīng)元自發(fā)性活動下降，同樣證實了楔前葉功能活動異常參與了精神分裂癥等發(fā)病機制。且可能隨著疾病的遷延，楔前葉的功能逐步損害，導(dǎo)致負性情緒調(diào)控能力的逐步下降，進而表現(xiàn)出情感淡漠等陰性癥狀表現(xiàn)。角回同樣參與“默認網(wǎng)絡(luò)”的構(gòu)成，右側(cè)角回主要功能為參與檢索情景記憶、空間視覺注意及對運動的預(yù)判[12]。有研究報道在伴有暴力傾向的精神分裂癥患者較無暴力傾向的精神分裂癥患者在右側(cè)角回ALFF值下降且與PANSS陰性癥狀評分呈負相關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)難治性精神分裂癥組較健康對照組在右側(cè)角回ALFF值升高，同樣也提示了精神分裂癥患者角回神經(jīng)元功能活動異常。此外，角回和楔前葉均是“默認網(wǎng)絡(luò)”的重要組成部分，這些腦區(qū)的神經(jīng)元自發(fā)性活動紊亂提示了難治性精神分裂癥患者的“默認網(wǎng)絡(luò)”存在功能異常。

顳葉是聽覺言語中樞的重要組成，其功能失調(diào)可引起精神癥狀、神經(jīng)認知功能障礙[14]。本研究結(jié)果顯示，難治性精神分裂癥患者在靜息狀態(tài)下左側(cè)顳中回ALFF值升高，表明難治性精神分裂癥患者在安靜、閉目的狀態(tài)下該腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)性活動較為活躍。顳中回是顳葉皮質(zhì)的重要組成部分，參與聽覺、視覺和軀體感覺等多種感覺的皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)，參與語言功能，包括語義處理、語句理解和詞語產(chǎn)生等[15]。有研究報道精神分裂癥患者的大腦皮層厚度和灰質(zhì)體積的減少涉及顳葉包括（顳上回、顳中回及顳橫回）[16]。近年來，國內(nèi)有學(xué)者通過磁共振掃描測定伴有幻聽的精神分裂癥患者大腦皮層灰質(zhì)厚度發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者左側(cè)顳中回的厚度較健康對照組明顯變薄，且差異存在負相關(guān)[17]。國外學(xué)者Hashimoto等[18]通過功能連接（Functional connectivity，F(xiàn)C）的方法發(fā)現(xiàn)顳中回與“默認網(wǎng)絡(luò)”存在功能連接異常表現(xiàn)，且左側(cè)顳中回的負荷與精神分裂癥患者的陽性癥狀、幻聽嚴重程度呈顯著相關(guān)性。此外，有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的健康同胞同樣存在左側(cè)顳中回到對側(cè)額葉亞區(qū)的功能連接異常，并指出左側(cè)顳中回的功能異常與精神分裂癥的遺傳易感性有關(guān)[19]。難治性精神分裂癥患者往往病程遷延，局部腦功能損害更為明顯，本研究結(jié)果與前人的研究結(jié)果可相互驗證，進一步提示顳葉尤其是顳中回功能紊亂是導(dǎo)致精神分裂癥精神癥狀及認知功能損害的重要原因。

此外本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)枕中回ALFF值升高，右側(cè)舌回ALFF值降低。枕中回、和舌回都是視覺皮層區(qū)域的重要組成部分，枕中回參與人臉識別、情緒識別、閱讀等視覺工作。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在面孔認知功能障礙，且可能與枕中回白質(zhì)各項異性（Fractional anisotropy，F(xiàn)A）值下降有關(guān)[20]。舌回是視覺聯(lián)合皮層，負責(zé)視覺聯(lián)合和處理視覺意向，還參與陳述性記憶和情緒處理[21]。舌回神經(jīng)元功能活動下降，可能也是慢性精神分裂癥患者情感淡漠、視覺聯(lián)合功能障礙的重要原因。本研究發(fā)現(xiàn)上述差異腦區(qū)功能活動異常，可能是難治性精神分裂癥患者注意力下降、工作記憶下降乃至社會功能衰退的重要原因，這些仍需在后續(xù)的研究中進一步證實。

綜上所述，難治精神分裂癥組與健康對照組在靜息狀態(tài)差異腦區(qū)出現(xiàn)在顳葉、枕葉及楔前葉等多個腦區(qū)。由此可見精神分裂癥是一種病變涉及多個腦功能區(qū)，并且存在“默認網(wǎng)絡(luò)”功能活動異常。

本研究尚存在諸多局限性，首先本研究難以排除難治性精神分裂癥患者長期使用抗精神病藥物對研究結(jié)果的偏倚。其次，本研究僅從采用ALFF分析手段進行對比分析，后續(xù)的研究可從多模態(tài)分析進一步探索難治性精神分裂癥的差異腦區(qū)。

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（收稿日期：2021-06-09）