健脾疏肝湯結(jié)合氟西汀治療卒中后抑郁(肝郁脾虛證)的療效及對(duì)血清5-HT、NSE、BDNF的影響

吳旭杰 趙娜 朱政羽

[摘要] 目的 探討健脾疏肝湯結(jié)合氟西汀治療卒中后抑郁（PSD）的臨床價(jià)值。 方法 以隨機(jī)數(shù)字表法將2016年10月至2018年10月收治的60例PSD（肝郁脾虛證）患者分為對(duì)照組30例，觀察組30例，對(duì)照組給予氟西汀治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用健脾疏肝湯治療，觀察兩組治療前、治療8周后抑郁程度、生活活動(dòng)能力、神經(jīng)功能及血清5-羥色胺（5-HT）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平變化，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療前，兩組漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、Barthel指數(shù)（BI）評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療8周后，觀察組HAMD評(píng)分與同期對(duì)照組比較，明顯較低，BI評(píng)分與同期對(duì)照組比較，明顯較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前，兩組美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、改良Rankin量表（mRS）評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療8周后，觀察組上述評(píng)分與同期對(duì)照組比較，明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前，兩組血清5-HT、NSE、BDNF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療8周后，觀察組上述指標(biāo)情況與同期對(duì)照組比較，明顯較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%，與對(duì)照組6.67%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 健脾疏肝湯結(jié)合氟西汀治療肝郁脾虛型PSD，可有效減輕患者抑郁癥狀，改善患者神經(jīng)功能，提高患者生活活動(dòng)能力，并能調(diào)節(jié)血清5-HT、NSE、BDNF水平，且安全性高，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 卒中后抑郁;氟西汀;健脾疏肝湯;神經(jīng)遞質(zhì);神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

[中圖分類號(hào)] R277.79? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）30-0013-05

[Abstract] Objective To explore the clinical value of Jianpi Shugan Decoction combined with fluoxetine in the treatment of post-stroke depression （PSD）. Methods A total of 60 patients with PSD （liver stagnation and spleen deficiency syndrome） admitted to our hospital from October 2016 to October 2018 were divided into the control group and the observation group using random number table method， with 30 patients in each group. The control group were treated with fluoxetine， while the observation group were treated with Jianpi Shugan Decoction combined with fluoxetine. The depression degree， life activity ability， nerve function， and changes in levels of serum 5-hydroxytryptamine （5-HT）， neuron-specific enolase （NSE） and brain-derived neurotrophic factor （BDNF） were observed before and after 8 weeks of treatment in the two groups， and the incidences of adverse events were recorded. Results Before treatment， there were no significant differences in the scores of Hamilton Depression Scale （HAMD） and Barthel Index （BI） between the two groups（P>0.05）. After 8 weeks of treatment， the HAMD score of the observation group were significantly lower than that of the control group during the same period， and the BI score was significantly higher than that of the control group during the same period，the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the scores of National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） and Modified Rankin Scale （mRS） between the two groups （P>0.05）. After 8 weeks of treatment， the above two scores of the observation group were significantly lower than those of the control group during the same period， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of serum 5-HT， NSE and BDNF between the two groups （P>0.05）. After 8 weeks of treatment， the above three indicators in the observation group were significantly better than those in the control group during the same period ，the difference was statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse events in the observation group was 13.33%， and that in the control group was 6.67%， without significant difference（P>0.05）. Conclusion Jianpi Shugan Decoction combined with fluoxetine can effectively relieve the symptoms of depression， improve the neurological function， and strengthen the life activity ability of the patients with PSD （liver stagnation and spleen deficiency syndrome）， and also regulate the levels of serum 5-HT， NSE and BDNF， with high safety. It is worthy of promotion.

[Key words] Post-stroke depression; Fluoxetine; Jianpi Shugan Decoction; Neurotransmitter; Neurotrophic factor

卒中后抑郁（Post stroke depression，PSD）是臨床較為常見(jiàn)的情感障礙綜合征，患者以興趣下降、情緒低落、思維遲鈍為主要表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)軀體癥狀，有數(shù)據(jù)顯示，卒中患者5年內(nèi)PSD發(fā)生率達(dá)31%[1]。PSD不僅影響患者預(yù)后，降低患者生活質(zhì)量，且會(huì)增加卒中后病死率，及時(shí)有效治療該癥至關(guān)重要[2]。目前PSD以藥物治療為主，氟西汀是在臨床廣泛運(yùn)用的抗抑郁藥，對(duì)改善抑郁癥狀有積極作用，但單純使用氟西汀治療PSD，作用機(jī)制單一，部分患者難以獲得滿意療效。近年來(lái)，隨著中醫(yī)理論不斷完善，中醫(yī)藥治療PSD的優(yōu)勢(shì)日益凸顯，本研究通過(guò)比較，探討了健脾疏肝湯結(jié)合氟西汀在PSD治療中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2016年10月至2018年10月收治的PSD患者60例為研究對(duì)象，研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。以隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者分為對(duì)照組30例，觀察組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲;②符合PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];③符合中醫(yī)肝郁脾虛證型標(biāo)準(zhǔn)（精神抑郁，思維遲鈍，興趣索然，煩悶浮躁，性欲減退，失眠善忘，食欲下降，胸脅脹滿，腹脹腹痛，面色萎黃，大便溏薄，舌淡苔白，脈弦滑或弦細(xì)）[4];④漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）≥18分;⑤意識(shí)清楚，無(wú)交流、視聽(tīng)障礙;⑥既往無(wú)精神病史;⑦簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神疾病者;②對(duì)本研究藥物有過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)者;③重要臟器嚴(yán)重功能不全者;④有藥物、酒精依賴史者;⑤合并血液、免疫系統(tǒng)疾病者;⑥1個(gè)月內(nèi)有抗抑郁治療史者;⑦妊娠期、哺乳期女性;⑧惡性腫瘤者。兩組患者一般資料（性別、年齡、卒中類型、病程）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組均給予腦卒中及高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病治療，對(duì)照組加鹽酸氟西汀膠囊（禮來(lái)蘇州制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào) J20130010，規(guī)格：20 mg/粒），20 mg/次，口服，1次/d，連續(xù)治療8周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用健脾疏肝湯，方藥：茯苓20 g，白術(shù)15 g，丹參15 g，白芍15 g，柴胡12 g，川芎12 g，郁金12 g，香附12 g，蒼術(shù)12 g，枳殼10 g，陳皮6 g，川楝子6 g，甘草6 g。藥物由浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片有限公司提供，所用中藥均為標(biāo)準(zhǔn)湯劑200 mL，由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一熬制。1劑/d，早晚分服，連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①抑郁程度：采用HAMD對(duì)患者治療前、治療8周后抑郁程度予以評(píng)估，量表共包含17個(gè)條目，分值范圍0～54分，總分<7分為無(wú)抑郁，總分7～17分為可能抑郁，總分18～24分為肯定有抑郁，總分>24分為嚴(yán)重抑郁[5]。②生活活動(dòng)能力：采用Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）對(duì)患者治療前、治療8周后生活活動(dòng)能力予以評(píng)估，BI量表共包含10個(gè)條目，分值范圍0～100分，分值越高，生活活動(dòng)能力越強(qiáng)[6]。③神經(jīng)功能：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）、改良Rankin量表（Modified Rankin scale，mRS）對(duì)治療前、治療8周后患者神經(jīng)功能予以評(píng)估，NIHSS量表共15個(gè)條目，分值范圍0～42分[7];mRS量表包含7個(gè)等級(jí)，分值范圍0～6分，兩量表分值越低，神經(jīng)功能情況越好[8]。④血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平：采集患者治療前、治療8周后4 mL肘靜脈血（空腹?fàn)顟B(tài)），離心處理（半徑10 cm，速率3500 r/min，時(shí)間12 min）后，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)5-HT、NSE、BDNF水平予以測(cè)定。⑤不良反應(yīng)：記錄兩組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、治療8周后HAMD、BI評(píng)分比較

治療前，兩組HAMD、BI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療8周后，上述評(píng)分與本組治療前比較，有明顯改善，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前、治療8周后NIHSS、mRS評(píng)分比較

治療前，兩組NIHSS、mRS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療8周后，上述評(píng)分與本組治療前比較，有明顯下降，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前、治療8周后血清5-HT、NSE、BDNF水平比較

治療前，兩組血清5-HT、NSE、BDNF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療8周后，上述指標(biāo)與本組治療前比較，有明顯改善，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%，與對(duì)照組6.67%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

PSD的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前存在神經(jīng)生化遞質(zhì)學(xué)說(shuō)、神經(jīng)解剖學(xué)說(shuō)、內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)、神經(jīng)基因遺傳學(xué)說(shuō)及社會(huì)心理學(xué)說(shuō)等理論，一般認(rèn)為該癥是多種機(jī)制共同作用所致[9-10]。臨床治療PSD方法較多，包括心理治療、藥物治療、物理治療等，其中以藥物治療為主[11]。氟西汀是臨床常用抗抑郁藥，作為選擇性5-HT再攝取抑制劑，其能有效阻斷突觸前膜5-HT的再攝取，從而使5-HT水平及作用增加，起到抗抑郁作用[12-13]。但單純使用氟西汀治療存在一定不足，中醫(yī)對(duì)于抑郁治療有較豐富經(jīng)驗(yàn)，可考慮在氟西汀基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥治療。

中醫(yī)將PSD歸于“郁證”“臟躁”等范疇，《古今醫(yī)統(tǒng)大全·郁證門(mén)》云“郁為七情不舒，遂成郁結(jié)，既郁之久，變病多端”[14]，古代醫(yī)家認(rèn)為五臟病變是導(dǎo)致郁證重要原因之一，《雜病源流犀燭》曰“諸郁，臟氣病也，其源本于思慮過(guò)深，更兼臟氣弱，故六郁之病生焉”[15]，《醫(yī)碥》中有“郁則不舒，肝木之病”記載[16]。肝郁脾虛是PSD重要病機(jī)，因中風(fēng)內(nèi)傷，加之情志不遂、勞逸失度，而致臟腑陰陽(yáng)失調(diào)，肝氣郁結(jié)，而失疏泄，脾氣虧虛，而失健運(yùn)，肝為將軍之官，脾為后天之本，肝郁脾虛，可致氣機(jī)不暢，津液內(nèi)停，血凝成瘀，瘀濁之邪上擾清竅，發(fā)為抑郁。對(duì)于該證型患者，治療當(dāng)以疏肝、健脾、行氣、活血為主。

本研究所用健脾疏肝湯，方中茯苓具有健脾寧心、利水滲濕之效，白術(shù)能健脾益氣、利水燥濕，丹參可清心除煩、通經(jīng)活血、祛瘀止痛，白芍有養(yǎng)血平肝、調(diào)經(jīng)止痛功效，柴胡能疏肝升陽(yáng)、和解表里，川芎可行氣活血、祛風(fēng)止痛，郁金、香附均有清心解郁之效，蒼術(shù)可健脾燥濕，枳殼能理氣寬中，陳皮有健脾理氣、燥濕化痰功效，川楝子可清肝火、除濕熱，甘草能補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏健脾疏肝、理氣化瘀、清心解郁之效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，茯苓中所含茯苓素具有利尿作用，茯苓醇、茯苓多糖成分可起到保肝效果，茯苓總?cè)朴锌贵@厥與鎮(zhèn)靜作用[17];白術(shù)中所含白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ成分可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效果，而白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ具有抗抑郁作用，白術(shù)多糖成分有保肝及調(diào)節(jié)免疫功效[18];白芍含糖苷類、黃酮類、三萜類等多種化學(xué)成分，其中白芍總苷可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，提高腦耐缺血、缺氧能力，可減少神經(jīng)功能損傷，芍藥苷可通過(guò)對(duì)海馬組織內(nèi)谷氨酸及其受體進(jìn)行調(diào)節(jié)，發(fā)揮良好抗抑郁效果[19];柴胡中所含總皂苷成分可通過(guò)影響突觸蛋白表達(dá)及相關(guān)信號(hào)通路產(chǎn)生明顯抗抑郁作用，而柴胡皂苷具有保肝護(hù)肝效果[20];枳殼中所含柚皮素成分，具有一定抗抑郁及保肝作用[21]。另有學(xué)者指出，柴胡皂苷及芍藥苷成分可通過(guò)上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，改善神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物水平，發(fā)揮抗抑郁作用[22-23]。

本研究將健脾疏肝湯與氟西汀聯(lián)合應(yīng)用于PSD（肝郁脾虛證）治療中，結(jié)果顯示，觀察組治療后HAMD評(píng)分明顯較同期對(duì)照組低，表明該方案治療PSD效果確切?？紤]原因?yàn)榻∑⑹韪螠珡呐K腑辨證著手，通過(guò)改善肝郁、脾虛，使氣機(jī)血液通達(dá)，心神安寧，與氟西汀結(jié)合，可標(biāo)本兼顧，發(fā)揮良好協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)療效。研究指出，PSD患者抑郁程度與神經(jīng)功能及生活活動(dòng)能力具有相關(guān)性[24]。本研究中，觀察組治療后BI、NIHSS、mRS評(píng)分情況均優(yōu)于同期對(duì)照組，提示健脾疏肝湯結(jié)合氟西汀在改善患者神經(jīng)功能及生活活動(dòng)能力方面有積極意義，考慮原因?yàn)樵撝委煼桨改芨行Ц纳苹颊卟∏?，減少抑郁癥狀對(duì)預(yù)后康復(fù)的影響，另一方面，部分中藥所含化學(xué)成分能抑制神經(jīng)細(xì)胞，起到一定神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與PSD的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)[25]。5-HT屬吲哚衍生物，在神經(jīng)突觸及大腦皮層內(nèi)有較高含量，作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其具有調(diào)節(jié)情緒、記憶力及精力等作用;BDNF是一種具備神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能的蛋白質(zhì)，能增強(qiáng)神經(jīng)突觸可塑性，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)細(xì)胞生存;NSE作為參與糖酵解途徑的烯醇化酶在卒中發(fā)生后可大量釋放入血，是反映腦損害的重要指標(biāo)，有報(bào)道證實(shí)，其表達(dá)與抑郁形成及進(jìn)展有關(guān)[26]。本研究中，觀察組治療后上述指標(biāo)情況明顯優(yōu)于同期對(duì)照組，可能與部分中藥具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，保護(hù)神經(jīng)功能等藥理活性有關(guān)。本研究還顯示，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，總發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示健脾疏肝湯結(jié)合氟西汀治療PSD具有較高安全性。

綜上所述，肝郁脾虛型PSD患者接受健脾疏肝湯結(jié)合氟西汀治療，可明顯改善抑郁癥狀，減少神經(jīng)功能缺損，增強(qiáng)生活活動(dòng)能力，同時(shí)能調(diào)節(jié)血清5-HT、NSE、BDNF水平，且安全性良好，具有較高臨床價(jià)值。

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（收稿日期：2020-12-10）