長(zhǎng)蛇灸治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床觀察及安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

黃 輝 耿樂樂 胡秀武 江曉鳴 宣逸塵

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis, AS)是一種起病緩慢而隱匿,以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱附著點(diǎn)炎癥為主要癥狀的疾病，常伴有腰背部疼痛、外周關(guān)節(jié)炎及消瘦等癥狀[1]。本病好發(fā)年齡為20～30歲[2]，患病男女比例約為2.7∶1[3]。AS在我國(guó)發(fā)病率約為0.3%[1]。研究顯示[4-12]，AS患者伴隨多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，如心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、2型糖尿病、中風(fēng)、癌癥、抑郁等。

AS發(fā)病原因及機(jī)制尚不明確，目前治療目標(biāo)仍然是控制疾病癥狀、改善預(yù)后，尚無徹底根治方法。AS的治療以口服藥物為主?？诜幬飵淼牟涣挤磻?yīng)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是制約患者治療的重要因素，針灸等中醫(yī)傳統(tǒng)療法的安全性、有效性可以對(duì)AS的臨床治療帶來更多優(yōu)效選擇。研究[13]顯示AS是長(zhǎng)蛇灸療法的優(yōu)勢(shì)病種，故長(zhǎng)蛇灸可作為AS臨床治療方法的優(yōu)效選擇。長(zhǎng)蛇灸對(duì)AS的治療受到越來越多的認(rèn)可。目前有關(guān)長(zhǎng)蛇灸治療AS的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析在一定程度上證明了長(zhǎng)蛇灸治療該病的優(yōu)勢(shì)[14,15]，但是這些研究納入了針刺結(jié)合其他療法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并未評(píng)價(jià)單純針刺治療AS療效及安全性，故本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究方法，通過全面搜集資料，評(píng)價(jià)單純長(zhǎng)蛇灸治療AS的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型語種為中文及英文的長(zhǎng)蛇灸治療AS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為強(qiáng)直性脊柱炎。并參照1984年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)、1999年張乃崢《臨床風(fēng)濕病學(xué)》或2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組為單純長(zhǎng)蛇灸療法，灸量和療程不限；對(duì)照組為非長(zhǎng)蛇灸療法。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)總有效率，血沉(ESR)，C反應(yīng)蛋白(CRP)，腫瘤壞死因子α(TNF-α)，白細(xì)胞介素-12(IL-12)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究進(jìn)展、分子實(shí)驗(yàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)等非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②數(shù)據(jù)及發(fā)表重復(fù)的試驗(yàn)；③提取數(shù)據(jù)不充分的試驗(yàn)；④護(hù)理方面的研究。

1.3 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫到2019年8月以來的中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WF)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為“長(zhǎng)蛇灸”“鋪灸”“督灸”“強(qiáng)直性脊柱炎”“隨機(jī)對(duì)照”等，英文檢索詞為“l(fā)ong-snake moxibustion”“spreading moxibustion”“ankylosing spondylitis”“randomized controlled”“RCT”等。同時(shí)，輔以手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選采用NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件結(jié)合人工輔助操作將檢索出的所有文獻(xiàn)進(jìn)行查重，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。由2名研究人員按照文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除明顯不合格的文獻(xiàn)，并從剩下的文獻(xiàn)中確定納入文獻(xiàn)。若在文獻(xiàn)篩選過程中，2名研究人員出現(xiàn)意見分歧，需通過協(xié)商解決，如未能得出協(xié)商結(jié)果則通過第3位研究人員進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定納入文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)提取由2名研究人員對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間、基線情況、研究方案、隨機(jī)方法、療程、療效指標(biāo)、干預(yù)措施、作者姓名、文獻(xiàn)來源、樣本量、分配隱藏、盲法實(shí)施、失訪或脫落報(bào)道、不良事件等數(shù)據(jù)。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)2位研究人員根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法，通過評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)是否采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、正確的分配隱藏、盲法，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報(bào)告或其他偏倚因素來分析文獻(xiàn)的質(zhì)量，若有分歧聽取第三方意見，并達(dá)成一致。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane國(guó)際協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)差 (Mean Difference, MD)表示, 計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度 (Relative Risk, RR) 表示。各研究間異質(zhì)性通過Q檢驗(yàn)及I2分析,P≥0.10, I2≤50%, 認(rèn)為研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P<0.10, I2>50%，認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若異質(zhì)性較大則采用敏感性分析，逐一剔除各研究數(shù)據(jù)合并效應(yīng)量，明確結(jié)果的穩(wěn)定性與可靠性。各效應(yīng)量采用95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)表示，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)6項(xiàng)以上(含6項(xiàng))研究繪制漏斗圖，提示研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果共獲取275篇文獻(xiàn)，經(jīng)NoteExpress軟件查重后得150篇。閱讀題目及摘要后余85篇。對(duì)剩下文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終納入英文文獻(xiàn)1篇，中文文獻(xiàn)7篇。

2.2 納入研究的一般情況納入8項(xiàng)研究，共654例患者，試驗(yàn)組362例，對(duì)照組292例。試驗(yàn)組干預(yù)措施均為單純長(zhǎng)蛇灸療法，對(duì)照組干預(yù)措施為常規(guī)西藥和針刺療法，其中有5項(xiàng)研究為常規(guī)西藥，3項(xiàng)研究為針刺療法。見表1。

2.3 納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)5項(xiàng)研究參照1984年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的強(qiáng)直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，2項(xiàng)研究參照1999年張乃崢《臨床風(fēng)濕病學(xué)》，1項(xiàng)研究參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。

2.4 納入研究的療效標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)參照1994年《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，3項(xiàng)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，1項(xiàng)參照1995年蔣明《風(fēng)濕病學(xué)》，1項(xiàng)參照第一屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病類疾病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的療效標(biāo)準(zhǔn)，1項(xiàng)療效標(biāo)準(zhǔn)自擬，1項(xiàng)未描述療效標(biāo)準(zhǔn)。

表1 納入研究基本特征

2.5 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)2項(xiàng)研究采用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行隨機(jī)分配，1項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表，其余試驗(yàn)僅有隨機(jī)字樣。8項(xiàng)研究均未描述分配隱藏、盲法、病例脫落及隨訪情況。所有研究的信息均不足以判斷是否存在選擇性報(bào)告且未能獲取其他偏倚來源。見表2。

2.6 Meta分析與敏感性分析結(jié)果

2.6.1 總有效率共6項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了長(zhǎng)蛇灸與對(duì)照組治療強(qiáng)直性脊柱炎總有效率差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.37，I2=7%，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：RR=1.21，95%CI(1.12，1.31)，P=0.00001<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明長(zhǎng)蛇灸治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效優(yōu)于非長(zhǎng)蛇灸。見圖1。逐項(xiàng)剔除進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無顯著改變，表明Meta分析結(jié)果較可靠。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 總有效率Meta分析

2.6.2 ESR水平共3項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道長(zhǎng)蛇灸與對(duì)照組治療強(qiáng)直性脊柱炎ESR數(shù)值差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.00001，I2=99%，具有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=-2.75，95%CI(-18.31，12.80)，P=0.73>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無充分證據(jù)表明長(zhǎng)蛇灸治療強(qiáng)直性脊柱炎在降低ESR方面優(yōu)于非長(zhǎng)蛇灸。見圖2。但研究結(jié)果存在高度異質(zhì)性，查閱各原始文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，其中一項(xiàng)研究試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前ESR存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為可能是較大異質(zhì)性的原因，故此研究結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖2 ESR的Meta分析

2.6.3 CRP水平共3項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道長(zhǎng)蛇灸與對(duì)照組治療強(qiáng)直性脊柱炎CRP數(shù)值差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.00001，I2=98%，具有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=2.68，95%CI(-8.92，14.28)，P=0.65>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無充分證據(jù)表明長(zhǎng)蛇灸治療強(qiáng)直性脊柱炎在降低CRP方面優(yōu)于非長(zhǎng)蛇灸。見圖3。但研究結(jié)果存在高度異質(zhì)性，查閱各原始文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，其中一項(xiàng)研究試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前CRP存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為可能是較大異質(zhì)性的原因，故此研究結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖3 CRP的Meta分析

2.6.4 TNF-α水平共3項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道長(zhǎng)蛇灸與對(duì)照組治療強(qiáng)直性脊柱炎TNF-α數(shù)值差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.87，I2=0%，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=-1.12，95%CI(-1.58，-0.67)，P<0.00001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明長(zhǎng)蛇灸治療強(qiáng)直性脊柱炎在降低TNF-α方面優(yōu)于非長(zhǎng)蛇灸。見圖4。逐項(xiàng)剔除進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無顯著改變，表明Meta分析結(jié)果較可靠。

2.6.5 IL-12水平共2項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道長(zhǎng)蛇灸與對(duì)照組治療強(qiáng)直性脊柱炎IL-12數(shù)值差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.36，I2=0%，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=-27.74，95%CI(-36.82，-18.65)，P<0.00001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明長(zhǎng)蛇灸治療強(qiáng)直性脊柱炎在改善IL-12方面優(yōu)于非長(zhǎng)蛇灸。見圖5。

圖4 TNF-α的Meta分析

圖5 IL-12的Meta分析

2.7 安全性評(píng)價(jià)僅1項(xiàng)[20]研究報(bào)告不良反應(yīng)，試驗(yàn)組有1例患者皮膚出現(xiàn)水泡，對(duì)癥處理癥狀減退。

2.8 發(fā)表偏倚對(duì)納入的6項(xiàng)關(guān)于長(zhǎng)蛇灸治療強(qiáng)直性脊柱炎總有效率進(jìn)行Meta分析，繪制漏斗圖表明可能存在發(fā)表性偏倚。見圖6。

圖6 總有效率漏斗圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AS歸“痹病”范疇，中醫(yī)名家焦樹德[24,25]命名其為“大僂”，認(rèn)為本病以腎督空虛為主要病機(jī)。AS治療宜補(bǔ)腎強(qiáng)督，佐以祛風(fēng)散寒、祛瘀通絡(luò)等。長(zhǎng)蛇灸又稱鋪灸、督灸，取穴多用大椎至腰俞間督脈段，可灸全段或分段，其施術(shù)面積廣,時(shí)間長(zhǎng),火力足,具有溫補(bǔ)督脈、強(qiáng)壯真元、調(diào)和陰陽、溫通氣血的功效，可作為AS臨床治療的有效方法。諸多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道以及基于這些報(bào)道的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析提供了長(zhǎng)蛇灸治療AS的客觀證據(jù)，但仍存在一定不足。

袁佳夢(mèng)[14]對(duì)督灸在AS治療中的系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了5篇文獻(xiàn)，但因但所選文獻(xiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及討論不夠完善，且各試驗(yàn)之間的差異較大，因此不符合 Meta 分析的條件，只進(jìn)行定性分析，結(jié)果提示臨床中使用督灸治療強(qiáng)直性脊柱炎有效。杜思思等[15]研究納入了8項(xiàng)督灸治療AS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，Meta分析結(jié)果提示督灸或督灸治療為主的治療組總有效率及血沉值改善程度均優(yōu)于其他治療組。分析這項(xiàng)研究的納入文獻(xiàn)，治療組干預(yù)措施包括督灸或督灸結(jié)合其他治療方法，僅納入2篇單純使用督灸治療AS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不利于長(zhǎng)蛇灸真實(shí)療效的對(duì)分析，分析結(jié)果缺乏準(zhǔn)確性。

本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于所納入文獻(xiàn)均為單純使用長(zhǎng)蛇灸作為治療組干預(yù)措施的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，結(jié)果更加客觀、準(zhǔn)確體現(xiàn)出長(zhǎng)蛇灸治療AS的優(yōu)勢(shì)。與此同時(shí)，本研究仍存在一定局限性：①治療組干預(yù)措施雖然都是長(zhǎng)蛇灸，但艾灸介質(zhì)不統(tǒng)一，包括生姜、麝蝥粉等；②本研究所納入文獻(xiàn)所發(fā)表期刊或平臺(tái)質(zhì)量普遍不高，文獻(xiàn)質(zhì)量及真實(shí)性有待考究；③納入文獻(xiàn)中，2項(xiàng)研究采用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行隨機(jī)分配，1項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表，其余試驗(yàn)僅有隨機(jī)字樣，同時(shí)所有納入文獻(xiàn)均未描述分配隱藏、盲法、病例脫落及隨訪情況，文獻(xiàn)提供信息不足，未能獲取其他偏倚來源。

綜上所述，長(zhǎng)蛇灸治療AS相較于藥物或針刺等治療，具有一定療效優(yōu)勢(shì)，在降低或改善TNF-α、IL-12方面優(yōu)于對(duì)照組，且安全性高，可作為臨床治療AS的有效、安全手段。但在本研究中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)階段長(zhǎng)蛇灸治療AS的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量普遍不高，建議進(jìn)一步規(guī)范臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案, 詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)方案、分配隱藏、病例脫落及隨訪情況，統(tǒng)一干預(yù)措施及對(duì)照措施等，為臨床提供更高質(zhì)量證據(jù)。