53例新型冠狀病毒肺炎患者藥物治療分析

張長平，李侗曾，王 霞，田艷平，朱曉虹*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)部，北京100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科，北京100069)

2019年12月我國出現(xiàn)多例不明原因肺炎患者，2020-01-10確定病原體為新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)，國家衛(wèi)生健康委員會(簡稱衛(wèi)健委)正式將此疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019，COVID-19)。我國將其納入法定傳染病乙類，并采取甲類傳染病的防控措施。COVID-19主要經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播，也可能通過氣溶膠和消化道等途徑傳播。

根據(jù)診治過程中不斷總結(jié)的疾病特點，COVID-19的診療方案不斷更新，截止2020-02-14，我國已發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第五版)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院作為北京市定點醫(yī)院，收治疑似和確診為COVID-19的患者?，F(xiàn)將本院截止2020-02-14出院的確診為COVID-19患者的特點進行回顧性分析，以期為COVID-19的防治提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象 自2020-01-20本院開始收治COVID-19患者，至2020-02-14共53例患者出院(包括死亡)。除死亡病例外，所有出院病例均達到了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第五版)規(guī)定的出院標準[1]。本研究對象為本院截止2020-02-14出院的COVID-19患者，納入標準：(1)COVID-19確診患者；(2)患者有SARS-CoV-2核酸檢測結(jié)果；(3)確診標準依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第二版、第三版、第四版及第五版；(4)病例(死亡病例除外)均符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第五版)的出院標準。

1.2 研究方法 本研究回顧性分析COVID-19患者的年齡、性別、臨床癥狀、實驗室指標和治療方案等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以平均數(shù)表示；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 53例患者中，49例(92.5%)有明確的武漢居住、旅游史或接觸史，4例無明確的流行病學(xué)病史；男23例(43.4%)，女30例(56.6%)；最小1歲，最大94歲，平均年齡(46.3±19.6)歲；危重型患者平均年齡較大，達80.4歲；1例患者為孕婦；10例患者合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病，分別為普通型5例(11.9%)，重型1例(16.7%)，危重型4例(80%)。按疾病嚴重程度分組，各組中有基礎(chǔ)疾病的患者所占比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 臨床特點 患者主要癥狀為發(fā)熱，共40例，占75.5%；也有以呼吸道癥狀起病的，如咳嗽、咳痰22例(41.5%)，以干咳少痰為主；另外有不典型癥狀如乏力11例(20.8%)，肌肉酸痛等；甚至有以消化道癥狀發(fā)病的，如腹瀉、惡心、納差等，較易導(dǎo)致誤診漏診。

53例患者中普通型42例(79.3%)、重型6例(11.3%)、危重型5例(9.4%)。出院患者以輕中癥為主，重癥患者相對較少?；颊呷朐汉蠼邮芤幌盗休o助檢查，將患者入院初期的白細胞計數(shù)(WBC)和淋巴細胞計數(shù)納入分析，其他數(shù)據(jù)則取病程中最高值(見表1)。結(jié)果顯示，患者WBC正?；蚵韵陆?；重型和危重型患者淋巴細胞數(shù)(LYM)下降，危重型下降更明顯，3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)?；颊卟〕讨蠧-反應(yīng)蛋白(CRP)有不同程度的升高，危重型升高明顯，最大值甚至達到211 ng/ml，3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。住院期間，普通型和重型患者肌酐(Cr)值變化不明顯，腎功能基本正常；僅危重型稍高于正常范圍，表明腎功能輕度受損，3組比較Cr值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。肝功能變化主要表現(xiàn)在肝酶[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)]上升，普通型ALT和AST多在正常范圍內(nèi)；重型和危重型患者出現(xiàn)肝功能受損，ALT和AST升高，危重型患者ALT甚至高達4867 U/L，AST也高達5416 U/L，3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003，P=0.001)。

表1 患者實驗室檢測指標比較Table 1 Comparison of laboratory detection indicators of the patients

2.3 治療情況

2.3.1 抗病毒治療 16例(30.2%)患者接受抗病毒治療，無2種及以上抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況。11例患者應(yīng)用洛匹那韋利托那韋(LPV/r)，其中8例為普通型，2例為重型，1例為危重型；用藥過程中個別患者有記載腹瀉等藥品不良反應(yīng)(ADRs)。5例患者應(yīng)用干擾素α1b(50 μg)霧化治療，2例普通型患者(1例為孕婦)入院后未再出現(xiàn)發(fā)熱，僅有呼吸道癥狀，僅給予干擾素α1b霧化；1例重型患者應(yīng)用干擾素α1b聯(lián)合中藥治療；另2例危重型患者使用干擾素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素類藥物和中藥進行治療(具體見表2)。院內(nèi)無患者應(yīng)用阿比多爾(1例院外應(yīng)用3 d)和利巴韋林。

表2 患者主要治療方案與核酸轉(zhuǎn)陰時間Table 2 Main treatment regimens and time for nucleic acid turning negative

2.3.2 中藥治療 中藥在COVID-19患者中應(yīng)用較廣泛，48例(90.6%)患者使用連花清瘟顆?；蚪鸹ㄇ甯蓄w粒，其中1例使用連花清瘟顆粒聯(lián)合藿香正氣軟膠囊，個別聯(lián)合中藥湯劑。使用中藥治療的COVID-19患者中普通型40例，重型5例，危重型3例。使用連花清瘟顆粒者22例(45.8%)，其中普通型19例，重型3例；30例(62.5%)使用金花清感顆粒，其中普通型23例，重型4例，危重型3例；有4例患者前后分別應(yīng)用上述兩種藥物，具體治療方案見表2。

2.3.3 糖皮質(zhì)激素類藥物治療 針對患者出現(xiàn)的呼吸窘迫等癥狀，4例患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉，其中2例重型，2例危重型。病程中除1例危重型患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉最大量達80 mg，q12 h外，其他均不超過40 mg，q12 h；療程分別為2、9、8、14 d，平均8.25 d。整個用藥過程中，患者均預(yù)防性應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，并根據(jù)電解質(zhì)水平適當補鉀。

2.3.4 保肝治療 COVID-19患者有20例(37.7%)出現(xiàn)肝損傷，主要表現(xiàn)為肝酶升高，個別出現(xiàn)黃疸。15例(28.3%)使用谷胱甘肽、雙環(huán)醇、水飛薊賓葡甲胺、甘草酸制劑等進行對癥處理；其中9例為普通型，3例為重型，3例為危重型。5例未予處理，之后自行恢復(fù)。

2.3.5 其他治療 本研究患者中抗菌藥物適應(yīng)證把控較嚴格，僅4例(7.5%)患者因合并細菌感染而使用抗菌藥物，1例重型患者使用莫西沙星，3例危重型患者使用比阿培南、替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物。針對咳嗽、咳痰予氨溴索、布地奈德、異丙托溴銨等稀釋痰液，促進排出。對于危重型患者治療方案還包括利尿、強心、營養(yǎng)支持和呼吸支持等方面。

2.4 結(jié)局 治愈標準以第1次核酸轉(zhuǎn)陰時間為準，普通型全部治愈，平均核酸轉(zhuǎn)陰時間為6.07 d；重型全部治愈，平均核酸轉(zhuǎn)陰時間為8.17 d(見表2)。危重型2例因COVID-19死亡，3例因心力衰竭死亡，其中2例由外院心內(nèi)科監(jiān)護室轉(zhuǎn)入本院；2例分別于入院14 d和9 d后核酸轉(zhuǎn)陰。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，所有人群均易感SARS-CoV-2，包括兒童、老年人，甚至孕婦。有基礎(chǔ)疾病的老年人更易發(fā)展成危重型，預(yù)后較差，需重點關(guān)注。重癥COVID-19患者淋巴細胞明顯減少，表明免疫功能受損，在疾病治療后期可能會逐漸恢復(fù)。

COVID-19暴發(fā)以來，因為無明確、有效的抗病毒藥物，衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第五版)提出，可試用LPV/r治療。LPV/r是治療艾滋病的蛋白酶抑制劑，是由洛匹那韋和利托那韋組成的復(fù)方制劑。該藥抗病毒的機制是洛匹那韋阻止人免疫缺陷病毒(HIV)的Gag-Pol聚蛋白酶分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟、無感染力的病毒顆粒；利托那韋通過抑制HIV蛋白酶使該酶無法剪切Gag-Pol多聚蛋白的前體，從而無法啟動新的感染周期；兩者共同作用，導(dǎo)致病毒復(fù)制最終產(chǎn)生的是不具有再生能力的不成熟的HIV顆粒，從而降低病毒載量。此外，利托那韋可以抑制CYP3A對洛匹那韋的代謝，使后者藥理作用增強。

COVID-19由SARS-CoV-2引發(fā)，與嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)冠狀病毒(MERS-CoV)同屬于β屬冠狀病毒，與前者同源性達85%以上[2]。2003年針對SARS疫情同樣無特效治療藥物。有研究證實LPV/r在體外對SARS-CoV有抑制作用，應(yīng)用LPV/r的患者與對照組比較，病毒載量減少，淋巴細胞計數(shù)增加[3]。Chan等[4]進一步研究發(fā)現(xiàn)，治療早期加用LPV/r，與單獨應(yīng)用利巴韋林的對照組比較，患者總死亡率(2.3%vs15.6%)和氣管插管率(0%vs11%)均顯著降低[4]。MERS的治療借鑒了SARS的經(jīng)驗，有學(xué)者報道應(yīng)用LPV/r聯(lián)合利巴韋林和干擾素α成功治愈的案例[5]。加之有研究者認為SARS-CoV-2與SARS-CoV都將血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)作為結(jié)合受體[6]。基于上述因素，建議將LPV/r作為COVID-19的試用治療藥物。但目前尚無臨床研究證明LPV/r能有效治療COVID-19，確切的臨床療效及安全性有待進一步的研究[7]。本研究的數(shù)據(jù)也未能證實這一點，普通型COVID-19患者中加用LPV/r的患者與單用中藥相比，病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間并不短于后者；重型和危重型患者中應(yīng)用LPV/r的患者也同樣不優(yōu)于同組未應(yīng)用的患者。此結(jié)果考慮與以下因素有關(guān)：(1)SARS-CoV-2與SARS-CoV雖都屬于β屬冠狀病毒，但前者屬于2B亞組，后者則不是[6]；(2)未在疾病早期給予LPV/r，對轉(zhuǎn)歸有影響；(3)重型和危重型患者病情較重，需多方位治療策略配合，應(yīng)用LPV/r并不是決定性因素；(4)本研究樣本量偏少，無法做進一步比較分析，需擴大樣本量深入研究。

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第五版)中提到對于病情較重者，可以酌情短期使用糖皮質(zhì)激素類藥物，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍(1～2 mg·kg-1·d-1)的劑量。本研究中醫(yī)師使用糖皮質(zhì)激素類藥物較謹慎，僅7.5%的患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉，均在病程中后期使用，但療程偏長。糖皮質(zhì)激素類藥物在SARS中的使用就存在爭議，有學(xué)者認為合理使用糖皮質(zhì)激素類藥物可降低SARS患者的病死率，縮短住院天數(shù)[8]；但也有研究認為使用糖皮質(zhì)激素類藥物使SARS患者的重癥監(jiān)護病房(ICU)入住率和病死率明顯增加，且與年齡和疾病是否嚴重無關(guān)[9]。HUANG等[10]通過分析41例COVID-19患者糖皮質(zhì)激素類藥物的使用情況，認為不能明確患者從激素治療中獲益?？赡苡捎跇颖旧?，本研究也未觀察到使用糖皮質(zhì)激素類藥物患者明顯獲益，延長療程對疾病的發(fā)展并未起到?jīng)Q定性的作用，使用激素類藥物的重型患者病毒轉(zhuǎn)陰時間長于此組平均轉(zhuǎn)陰時間(8.17 d)，未使用激素類藥物的危重型患者和使用者最終結(jié)局也相同。Russell等[11]也不提倡COVID-19患者使用糖皮質(zhì)激素類藥物。因此，可以認為COVID-19患者使用糖皮質(zhì)激素能否獲益尚不確定；對于病情較重的患者，使用糖皮質(zhì)激素類藥物的利弊還需擴大樣本量進一步研究。

COVID-19治療方面也提倡中西醫(yī)結(jié)合，優(yōu)勢互補。上述病例中除了個別使用中藥湯劑外，90.6%的患者使用連花清瘟顆?；蚪鸹ㄇ甯蓄w粒，且絕大多數(shù)患者治愈出院。連花清瘟顆粒組方是以漢代張仲景所著《傷寒論》中麻杏石甘湯和清代吳鞠通所著《溫病條辨》中銀翹散為基礎(chǔ)方，藥效學(xué)研究已證實該藥在體外可明顯抑制SARS-CoV的活性[12]，對MERS-CoV也有抑制作用，因此列入《中東呼吸綜合征病例診療方案(2015年版)》[13]。針對COVID-19的治療，姚開濤等[14]分析42例患者的治療方案，發(fā)現(xiàn)連花清瘟顆粒改善發(fā)熱癥狀有優(yōu)勢；程德忠等[15]也發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療加用連花清瘟顆粒治療，7 d后80%的患者不再發(fā)熱、76.7%的患者咳嗽癥狀消失，對胸悶、呼吸困難改善率也達81.6%。因此，有學(xué)者推斷槲皮素、木犀草素、山奈酚等可能是治療COVID-19的有效成分，這些成分都有抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫力的作用，說明連花清瘟顆粒具有廣譜抗病毒作用[16]。金花清感顆粒是用于甲型H1N1流感治療的方劑，組方也是來源于麻杏石甘湯與銀翹散合方加減，具有疏風(fēng)宣肺、清熱解毒的作用，也能有效改善發(fā)熱癥狀。研究表明，金花清感顆粒能明顯降低流感患者血清各細胞因子水平，增強免疫功能[17]。另有研究顯示，桑葉、蒼術(shù)、浙貝母、生姜、金銀花、連翹、草果等可能通過阻斷人體內(nèi)ACE2與SARS-CoV-2的結(jié)合位點達到治療COVID-19的目的[18]。連花清瘟顆粒和金花清感顆粒均含有上述幾味中藥，且本研究結(jié)果也證實它們對COVID-19有效。但兩藥均含有麻黃，有升高血壓的作用，使用時需要注意監(jiān)測血壓。此外，本研究沒有針對患者的中醫(yī)治療分期辯證選藥，選藥相對單一，是否合理值得進一步探討。

由本研究結(jié)果可見，37.7%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，部分發(fā)生嚴重的肝損傷，ALT和AST值升高達幾百倍。武漢市金銀潭醫(yī)院的99例COVID-19確診患者病程中也出現(xiàn)了肝損傷[19]。HUANG等[10]也發(fā)現(xiàn)37%的COVID-19患者發(fā)生肝酶升高。這與本研究結(jié)果大致相同，提醒臨床需警惕病程中肝損傷的問題，盡早發(fā)現(xiàn)，及時治療，以免增加治療難度，影響治療結(jié)局。抗病毒藥物L(fēng)PV/r有可能引發(fā)肝損傷，α干擾素也可導(dǎo)致肝功能輕到中度異常，長期大量使用激素也有可能增加肝損傷的風(fēng)險，同時也應(yīng)關(guān)注中藥引發(fā)肝損傷的可能性。肝損傷是疾病發(fā)展所致還是藥物引起目前尚不明確，抑或是兩者共同作用的結(jié)果。

COVID-19目前已成為全球性的健康威脅，對于病情相對重的患者仍需多學(xué)科聯(lián)合，治療過程中多關(guān)注有基礎(chǔ)疾病的老年人。COVID-19患者使用LPV/r和糖皮質(zhì)激素類藥物治療是否獲益尚不明確，辯證選用中藥治療可能有助于病情的恢復(fù)，出現(xiàn)肝損傷時應(yīng)盡早處理。