rt?PA 靜脈溶栓治療小卒中療效與安全性分析

李廣華 趙越 趙靜 李儒先 王麗華 董洪波

隨著人口老齡化和生活方式的變化，缺血性卒中發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為我國(guó)巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究顯示，約有80%的缺血性卒中患者在發(fā)病的最初階段可能僅有輕微的癥狀，隨著病情的進(jìn)展癥狀可迅速逆轉(zhuǎn)，以往觀點(diǎn)認(rèn)為這些患者中的大多數(shù)都會(huì)有較好的結(jié)局，治療原則以雙聯(lián)抗血小板藥物為主，同時(shí)輔以他汀類調(diào)脂藥、血栓通、銀杏葉，以及依達(dá)拉奉等藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善腦循環(huán)和清除自由基［1］。然而，自2008 年WHO 提出“小卒中、大麻煩”的警示以來，大量臨床研究證實(shí)高達(dá)40%未接受溶栓治療的輕型腦卒中患者結(jié)局不良［2?4］。遺憾的是，在《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］中輕型非致殘性卒中和癥狀快速改善的腦卒中患者仍被視為靜脈溶栓治療的相對(duì)禁忌證。雖然，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床試驗(yàn)業(yè)已明確，rt?PA 靜脈溶栓是缺血性卒中急性期最為有效的治療措施［6?7］，但小卒中患者是否可從靜脈溶栓治療中獲益、有無出血風(fēng)險(xiǎn)，以及臨床醫(yī)師和患者是否值得冒“險(xiǎn)”等問題，一直是影響該項(xiàng)治療方法在臨床順利實(shí)施的重要因素。為此，本研究以黑龍江省哈爾濱市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科近年收治的小卒中病例作為觀察對(duì)象，探討rt?PA 靜脈溶栓治療治療小卒中的療效與安全性，結(jié)果報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、觀察對(duì)象

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］中輕型非致殘性卒中標(biāo)準(zhǔn)。（2）存在明確的腦缺血癥狀與體征，例如肢體麻木或無力、言語(yǔ)欠流利、口角歪斜等。（3）發(fā)病時(shí)間＜4.50 h。（4）年齡18 ～80 歲。（5）入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≤4 分，無意識(shí)障礙。（6）MRA 未發(fā)現(xiàn)大血管狹窄或閉塞（包括非責(zé)任血管）。（7）本研究經(jīng)黑龍江省哈爾濱市第二醫(yī)院審核批準(zhǔn)，入組患者及其家屬對(duì)所接受的藥物尤其是rt?PA 靜脈溶栓治療風(fēng)險(xiǎn)知情并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）存在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）指南中所明確的溶栓治療禁忌證。（2）CT 提示顱內(nèi)多發(fā)梗死灶，即低密度灶范圍＞1/3 大腦半球。（3）發(fā)病前3 d 曾服用過抗凝藥物［即使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在正常值范圍內(nèi)］。

3.一般資料 選擇2017 年7 月至2018 年12 月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療且診斷明確的輕型腦卒中患者共90 例，據(jù)是否接受rt?PA 靜脈溶栓分為靜脈溶栓治療組（溶栓組）和非靜脈溶栓治療組（對(duì)照組）。（1）溶栓組：43 例患者，男性28 例，女性15 例；年齡44 ～81 歲，平均（60.14±10.01）歲。分別合并有高血壓?。?0 例占46.51%）、糖尿?。?2 例占27.91%）、高脂血癥（15 例占34.88%）、高同型半胱氨酸血癥（7 例占16.28%）和心臟?。? 例占20.93%（冠心病6 例占13.95%）、房顫（2 例占4.65%）、心衰（1 例占2.33%）］；有吸煙史者15 例（34.88%）。入院時(shí)NIHSS 評(píng)分1 ～4 分，平均（2.81±1.08）分。（2）對(duì)照組：47 例，男性26 例，女性21 例；年齡40 ～78 歲，平均（60.87 ± 9.95）歲。既往史包括高血壓（25 例占53.19%）、糖尿?。? 例占10.64%）、高脂血癥（3 例占6.38%）、高同型半胱氨酸血癥（14 例占29.79%）、冠心?。? 例占8.51%），有吸煙史者21 例（44.68%）。入院時(shí)NIHSS 評(píng)分1 ～4 分，平均（2.55 ± 1.12）分。兩組除糖尿?。≒=0.037）、高脂血癥（P=0.001）兩項(xiàng)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他因素差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05，表1）。

二、觀察方法

1.治療方法 （1）藥品：rt?PA 分為20 mg（批號(hào)：706263）和50 mg（批號(hào)：708158）兩種規(guī)格，均由德國(guó)勃林格殷格翰制藥有限公司提供。氯吡格雷規(guī)格為75 mg（批號(hào)：8A838）、阿司匹林規(guī)格為100 mg（批號(hào)：BJ45687），分別購(gòu)自法國(guó)賽諾菲制藥有限公司和德國(guó)拜耳制藥有限公司。瑞舒伐他汀規(guī)格為10 mg（批號(hào)：B1705081）為浙江京新藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品。（2）溶栓組：按照0.90 mg/kg 劑量（最大劑量90 mg）給予rt?PA，其中10%經(jīng)靜脈推注，其余90%加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9%氯化鈉溶液（100 ml）中持續(xù)靜脈滴注1 h。分別記錄溶栓前和溶栓后2 h NIHSS 評(píng)分，以及血壓波動(dòng)情況和溶栓藥物并發(fā)癥。所有患者均于溶栓治療后24 h 行頭部CT 檢查，無出血者予氯吡格雷75 mg/d 和阿司匹林100 mg/d，以及瑞舒伐他汀20 mg/d 口服和中成藥血栓通、銀杏葉提取物靜脈滴注，療程為10 d。（3）對(duì)照組：入院后常規(guī)應(yīng)用氯吡格雷75 mg/d 和阿司匹林100 mg/d，同時(shí)輔以他汀類調(diào)脂藥和中成藥血栓通、銀杏葉提取物以抗栓、改善血循環(huán)，療程同溶栓組。

2.療效評(píng)價(jià) （1）超早期療效評(píng)價(jià)：于藥物治療后2 h 采用NIHSS 評(píng)分對(duì)兩組患者神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別計(jì)算每組患者入院時(shí)NIHSS 評(píng)分-溶栓或常規(guī)治療后2 h NIHSS 評(píng)分，得正數(shù)者代表癥狀好轉(zhuǎn)，提示治療有效，得負(fù)數(shù)或差值為0 者，代表治療無效；以治療有效例數(shù)所占各組總例數(shù)的百分比計(jì)算溶栓治療有效率。（2）早期療效評(píng)價(jià)：治療第7 天，根據(jù)改良Rankin 量表（mRS）進(jìn)行早期療效評(píng)價(jià)，mRS 評(píng)分0 ～2 分，結(jié)局良好；3 ～6 分，結(jié)局不良。同時(shí)計(jì)算每組患者入院時(shí)和治療后7 d 的NIHSS 評(píng)分，分值為正數(shù)代表治療有效、負(fù)數(shù)和0 代表無效。

表1 溶栓組與對(duì)照組患者社會(huì)人口學(xué)資料的比較Table 1. Comparison of general data between thrombolytic group and control group

3.藥物安全性評(píng)價(jià) 記錄治療過程中發(fā)生的出血性事件，包括牙齦出血、皮下瘀點(diǎn)或瘀斑、大便常規(guī)提示隱血等，同一例患者無論發(fā)生幾種出血事件均記為1 例，計(jì)算發(fā)生出血事件病例數(shù)所占每組總例數(shù)之百分比。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)計(jì)算與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)及重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，兩兩比較行Dunnett t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

與rt?PA 靜脈溶栓治療前相比，溶栓組患者治療后2 h（t = 4.188，P = 0.000）和7 d（t = 4.105，P =0.000）時(shí)NIHSS 評(píng)分均有所改善，且治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05，表2 ～5）。兩組治療有效率比較，無論是治療后2 h（P=0.000）或是7 d（P=0.012）組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表6）。溶栓治療組患者結(jié)局良好者占90.70%（39/43）、對(duì)照組為65.96%（31/47），兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 7.952，P =0.005）。

溶栓組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生率約為11.63%（5/43），均為牙齦出血，經(jīng)按壓止血對(duì)癥處理癥狀好轉(zhuǎn)；對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率為4.26%（2/47），分別為大便潛血［1 例（2.13%）］和皮下瘀斑［1 例（2.13%）］。兩組患者治療期間均未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血、無死亡病例，以及其他嚴(yán)重并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher 確切概率法：P=0.252）。

討 論

所謂小卒中即輕型缺血性卒中，目前尚無明確定義，主要包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和急性輕型缺血性卒中，神經(jīng)功能缺損評(píng)價(jià)以NIHSS 基線評(píng)分≤3 分，且每項(xiàng)評(píng)分須是0 或1 分、意識(shí)狀態(tài)各項(xiàng)評(píng)分也為0 分者，稱為小卒中［8］，而在大多數(shù)臨床試驗(yàn) 中，以NIHSS 基線 評(píng) 分≤4 或5 分 為小 卒 中［9?10］。在2018 年公布的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］中，小卒中被列為溶栓治療相對(duì)禁忌證，而且是“排除標(biāo)準(zhǔn)”中的主要原因，但是該指南所指的“小卒中”并無統(tǒng)一定義。目前臨床所用的輕型缺血性卒中的概念或定義主要源自Fischer 等［8］的2010 年研究結(jié)果，即NIHSS 基線評(píng)分≤3 分且每項(xiàng)評(píng)分須為0 或1 分，意識(shí)狀態(tài)各項(xiàng)評(píng)分須為0 分。一般而言，臨床醫(yī)師大多將NIHSS 評(píng)分≤5 分者視為輕型腦卒中，NIHSS 評(píng)分5 ～24 分視為中型腦卒中，NIHSS ≥24 分為重型腦卒中，其實(shí)基線NIHSS 評(píng)分與腦卒中患者預(yù)后并非呈線性相關(guān)關(guān)系。在臨床上，常可見到重度單肢癱瘓（尤其手靈巧度）、失語(yǔ)、步態(tài)不穩(wěn)、嚴(yán)重視野缺損的患者NIHSS 評(píng)分較低，但大多數(shù)預(yù)后不良。由于NIHSS 評(píng)價(jià)系統(tǒng)存在的缺陷，筆者認(rèn)為應(yīng)結(jié)合影像學(xué)資料將“小卒中”定義為：NIHSS 評(píng)分≤4 分且無意識(shí)障礙、無顱內(nèi)大血管狹窄或閉塞（包括非責(zé)任血管）更為合理。本研究觀察發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)且基線NIHSS 評(píng)分≤4 分的小卒中患者的溶栓療效，發(fā)現(xiàn)溶栓后2 小時(shí)和第7 天，NIHSS 評(píng)分達(dá)0 ～1 分者比例高于對(duì)照組，即rt?PA 靜脈溶栓治療后大多數(shù)輕型腦卒中患者可無任何后遺癥或僅遺留輕度神經(jīng)功能缺損癥狀；對(duì)溶栓治療后第7 天的mRS 評(píng)分分析顯示，約90.70%（39/43）的患者結(jié)局良好，而對(duì)照組僅為65.96%（31/47），提示rt?PA 靜脈溶栓治療可使輕型腦卒中患者于疾病早期即獲益。

表2 溶栓組與對(duì)照組患者治療前后NIHSS 評(píng)分的比較（±s，評(píng)分）Table 2. Comparison of NIHSS score between 2 groups before and after treatment (±s, score)

表2 溶栓組與對(duì)照組患者治療前后NIHSS 評(píng)分的比較（±s，評(píng)分）Table 2. Comparison of NIHSS score between 2 groups before and after treatment (±s, score)

組別對(duì)照組溶栓組例數(shù)47 43治療前2.55±1.12 2.81±1.08治療后2 h 2.66±1.62 1.93±1.60治療后7 d 2.23±1.68 1.67±1.96

表3 溶栓組與對(duì)照組患者治療前后NIHSS 評(píng)分重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析表Table 3. Pretest?posttest designed variance analysis of NIHSS score between 2 groups before and after treatment

表4 溶栓組與對(duì)照組患者同一時(shí)間點(diǎn)NIHSS 評(píng)分的兩兩比較Table 4. Pairwise comparison of NIHSS scores between the 2 groups at same time point

表5 同一處理組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS 評(píng)分的兩兩比較Table 5. Pairwise comparison of NIHSS scores between different time points

癥狀性顱內(nèi)出血是溶栓治療最受關(guān)注的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是以往對(duì)小卒中患者不主張施以溶栓治療的主要原因之一。2015 年，Laurencin 等［7］的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，約77%接受溶栓治療的小卒中患者可獲得良好療效，與中至重型腦卒中患者相比，其治療安全性更高，非小卒中（NIHSS ＞4 分）患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為4%、總的出血轉(zhuǎn)化率為17%，而170 例小卒中患者（NIHSS ≤4 分）無一例發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，總的出血轉(zhuǎn)化率僅為5%。美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所（NINDS）試驗(yàn)表明，基線NIHSS 評(píng)分于0 ～9 分的患者，評(píng)分越低，發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)越低［11］。本研究溶栓組患者總的出血發(fā)生率約為11.63%（5/43），高于對(duì)照組，而rt?PA 說明書中有10%癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，其中可能有3%的病例存在出血性致死風(fēng)險(xiǎn)，本研究溶栓組患者治療后雖出現(xiàn)牙齦出血但通過按壓均達(dá)到有效止血效果，無一例發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血或與其相關(guān)性死亡，表明小卒中患者rt?PA 靜脈溶栓治療并不會(huì)增加其顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)或病死率。

表6 溶栓組與對(duì)照組患者治療有效率的比較［例（%）］Table 6. Comparison of efficiency rate between 2 groups[case (%)]

綜上所述，rt?PA 靜脈溶栓治療小卒中可快速改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀，且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，安全有效。本研究樣本量較小，并為單一對(duì)照臨床觀察，所得結(jié)果可能存在一定偏倚，在今后的研究中我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，同時(shí)增加對(duì)發(fā)病后3 和6 個(gè)月的長(zhǎng)期隨訪療效觀察，進(jìn)一步驗(yàn)證rt?PA 靜脈溶栓治療輕型腦卒患者收益?風(fēng)險(xiǎn)比。

利益沖突無