以腦橋和小腦受累為主的自身免疫性腦炎一例

于淼淼 孫林林 呂龍龍 孫寧寧

患者 女性，29 歲。因發(fā)作性抽搐20 余天，于2018 年11 月2 日入院。患者入院前20 天無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，以及肢體麻木、抽搐，抽搐過程中雙眼向右凝視、四肢屈曲僵硬，發(fā)作時伴意識障礙，約持續(xù)10 分鐘，即刻送至當?shù)蒯t(yī)院急診，予地西泮10 mg靜脈注射后癥狀緩解?；颊咭庾R恢復后不能憶及發(fā)作過程，病程中伴頭痛、視物模糊、語言笨拙、反應遲鈍、表情淡漠、飲水嗆咳，有時行為幼稚，并間斷出現(xiàn)發(fā)作性頭部抖動和四肢不自主舞蹈樣動作，每次持續(xù)數(shù)分鐘，每日發(fā)作20 ～30 次。經(jīng)追問病史獲知，患者于發(fā)病前10 余天有發(fā)熱、腹瀉現(xiàn)象。當?shù)蒯t(yī)院住院期間曾行腰椎穿刺腦脊液檢查（2018 年10 月15 日），外觀澄清、透明，壓力僅為50 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80 ～180 mm H2O），白細胞計數(shù)為12×106/L［（0 ～5）×106/L］，蛋白定量為890 mg/L（150 ～450 mg/L），IgG 為92.30 mg/L（10 ～40 mg/L）；腦脊液真菌、細菌、結核分枝桿菌、隱球菌涂片和培養(yǎng)均呈陰性，脫落細胞未見明顯異常；腦脊液和血清自身免疫性腦炎相關抗體均呈陰性；血清 腫瘤標志物 糖類抗原50（CA50）22.49 U/ml（0 ～20 U/ml）。腦電圖（10 月16 日）監(jiān)測到一次臨床發(fā)作。頭部MRI 檢查（10 月17 日）顯示，雙側小腦半球、橋臂和小腦蚓部T2WI 呈高信號，F(xiàn)LAIR 成像高信號，DWI 稍高信號，ADC 稍低信號，不排除炎癥（圖1）。胸部CT 可見左肺下葉小結節(jié)，考慮炎癥性改變。腹部超聲未見明顯異常。臨床診斷為腦炎（性質(zhì)待查）。采取抗病毒為主輔以免疫調(diào)節(jié)治療，予噴昔洛韋0.325 g/d 靜脈注射12 天，靜脈注射免疫球蛋白0.40 g/（kg·d）連續(xù)7 天聯(lián)合甲潑尼龍80 mg/d連續(xù)4 天，以及其他對癥支持治療。一周后癥狀有所緩解，復查MRI（10 月22 日）顯示，雙側小腦和小腦蚓部病變范圍略有縮小，雙側橋臂病灶消失，余未見明顯異常（圖2）。共住院14 天，出院后因自行停用激素頭部抖動和四肢不自主舞蹈樣動作較前發(fā)作頻繁，每日發(fā)作50 ～60 次，同時出現(xiàn)反應遲鈍、表情淡漠、吟詩樣語言、交流困難等癥狀與體征，為求進一步診斷與治療至我院就診。

既往史、個人史和家族史 患者剖宮產(chǎn)和子宮肌瘤術后2 個月，余無特殊。

圖1 外院橫斷面FLAIR 成像所見（2018 年10 月17 日） 1a 雙側橋臂高信號影（箭頭所示） 1b 雙側小腦半球高信號影（箭頭所示） 1c 小腦上蚓部高信號影（箭頭所示）Figure 1 Axial FLAIR findings on October 17, 2018 showed hyperintensity in bilateral pontibrachium (arrows indicate,Panel 1a), bilateral cerebellar hemisphere (arrows indicate, Panel 1b) and vermis (arrows indicate, Panel 1c).

圖2 首次住院甲潑尼龍聯(lián)合免疫球蛋白治療后1 周橫斷面FLAIR 成像所見（2018 年10 月22 日） 2a 雙側橋臂高信號影消失 2b 雙側小腦半球高信號影縮小 2c 小腦上蚓部高信號影縮小Figure 2 Axial FLAIR findings on October 22, 2018 after the treatment of methylprednisolone (80 mg/d) combining with IVIg showed hyperintensity in bilateral pontibrachium (Panel 2a), bilateral cerebellar hemisphere (Panel 2b) and vermis (Panel 2c) decreased.

診斷與治療經(jīng)過 入院后體格檢查：神志清楚，神情淡漠，構音障礙，重復性吟詩樣語言；雙側瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，各向眼動查體不配合；四肢肌力4 級、肌張力降低，腱反射對稱引出，深淺感覺和共濟運動查體不配合，雙側Babinski 征、Chaddock 征、Kernig 征陰性，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血液生化、凝血功能、C?反應蛋白（CRP）、真菌β?D?葡聚糖均于正常值范圍。腰椎穿刺腦脊液檢查（2018 年11 月2 日）外觀澄清、透明，壓力100 mm H2O，白細胞計數(shù)6×106/L，IgG水平39.30 mg/L；血清和腦脊液水通道蛋白4（AQP4）?IgG、GQ1b 抗體和副腫瘤相關抗體均呈陰性。臨床考慮自身免疫性腦炎可能。予甲潑尼龍1000 mg/d 靜脈注射沖擊治療3 天后減至500 mg/d靜脈注射3 天，再改為甲潑尼龍80 mg/d 口服，聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白0.40 g/（kg·d）連續(xù)5 天，以及對癥支持治療，癥狀較前好轉(zhuǎn)，查體配合，雖仍有間斷性重復語言，但可與他人正常交流，雙眼外展受限，軀干和四肢共濟失調(diào)，雙手指鼻試驗和跟?膝?脛試驗欠穩(wěn)準，反擊征陽性，可于攙扶下行走，睡眠欠佳。復查MRI（11 月9 日）未見明顯異常（圖3）。復查1 小時腦電圖（11 月15 日）顯示，背景α節(jié)律減少，慢波散發(fā)，兼有低波幅混合頻率；雙側顳區(qū)稍少量間斷性、不規(guī)則、中低波幅尖樣波散發(fā)。調(diào)整甲潑尼龍劑量為80 mg/d 口服并每周減量4 mg?；颊吖沧≡?6 天，出院后繼續(xù)服用甲潑尼龍。出院后2 個月隨訪時，精神癥狀消失，無重復性語言，可獨立緩慢行走，查體雙手指鼻試驗和跟?膝?脛試驗仍欠穩(wěn)準但較前明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服用甲潑尼龍10 mg/d 并逐漸減停。出院后6 個月隨訪時，無精神癥狀，語言較發(fā)病前稍笨拙，可與他人正常交流，可獨立行走但較緩慢，雙手指鼻試驗和跟?膝?脛試驗穩(wěn)準，基本恢復正常生活活動能力。

討 論

自身免疫性腦炎（AE）是機體對大腦神經(jīng)元表面、突觸及內(nèi)部抗原產(chǎn)生自身抗體所引起的非感染性炎癥，主要臨床癥狀包括精神行為異常、認知功能障礙、癲發(fā)作、記憶力減退、運動障礙等，病變主要累及雙側或單側顳葉、海馬，小腦和腦干較少受累。本文患者為臨床少見的以腦橋和小腦受累為主的自身免疫性腦炎病例。

圖3 二次甲潑尼龍聯(lián)合免疫球蛋白治療后1 周橫斷面FLAIR 成像所見（2018 年11 月9 日） 3a 雙側橋臂高信號影消失 3b 雙側小腦半球高信號影消失 3c 小腦上蚓部高信號影消失Figure 3 Axial FLAIR findings on November 9, 2018 after the treatment of methylprednisolone pulse therapy (1000 mg/d)combining with IVIg showed hyperintensity in bilateral pontibrachium (Panel 3a), bilateral cerebellar hemisphere (Panel 3b)and vermis (Panel 3c) disappeared.

隨著臨床檢測技術的進步，新的自身免疫相關抗體被不斷發(fā)現(xiàn)，自身免疫性腦炎逐漸被臨床醫(yī)師所認識。國內(nèi)一項針對4106 例不明原因腦炎的研究顯示，12.93%（531/4106）患者腦脊液自身免疫相關抗體呈陽性，其中抗N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是主要類型，NMDAR 抗體陽性比例占79.66%（423/531）［1］。自身免疫性腦炎根據(jù)抗原部位可以分為抗細胞內(nèi)抗原（如Hu、Yo、Ri 等）相關自身免疫性腦炎、抗細胞膜表面抗原或抗突觸抗原［如NMDAR、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1（LGI1）、接觸蛋白相關蛋白?2（CASPR2）、γ?氨基丁酸B 型受體（GABABR）］相關自身免疫性腦炎，以及抗體陰性的自身免疫性腦炎（未檢測出已知的自身抗體）［2］。不同亞型的自身免疫性腦炎存在重疊的臨床癥狀，如癲發(fā)作、精神癥狀、認知功能障礙等，但各亞型又有其自身特點，例如，抗細胞膜表面抗原相關自身免疫性腦炎中的抗NMDAR 腦炎早期表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛等病毒性腦炎癥狀，隨后可出現(xiàn)精神癥狀、記憶力減退，隨著病情進展，再逐漸出現(xiàn)言語障礙、運動障礙、癲發(fā)作，甚至自主神經(jīng)功能紊亂，導致體溫升高、血壓波動、心律失常等危重癥事件，約有1/3的患者合并腫瘤［3］；抗細胞內(nèi)抗原相關自身免疫性腦炎中的抗谷氨酸脫羧酶65（GAD65）腦炎，通常不合并腫瘤，主要表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)相關癥狀、癲發(fā)作、小腦共濟失調(diào)等，同時，GAD65 抗體還是僵人綜合征的常見抗體［3?4］。MRI 改變無特異性，最常見邊緣系統(tǒng)T2WI 和FLAIR 成像呈高信號，但某些特殊抗體陽性的自身免疫性腦炎可累及紋狀體、間腦和后腦，較為少見［5］。

自身免疫性腦炎對免疫治療反應較好，早期治療可有效改善患者預后［6?7］，一線藥物包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換療法等，二線藥物包括免疫抑制劑，如利妥昔單抗等［8?9］，推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白［9］。關于糖皮質(zhì)激素的劑量，有學者認為重癥患者可予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療［9］；2017 年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》［10］指出，糖皮質(zhì)激素一般為大劑量沖擊治療，對于復發(fā)和難治性病例可采取嗎替麥考酚酯行長程免疫治療。

自身免疫性腦炎由于臨床表現(xiàn)、影像學和腦電圖無特異性，早期診斷較為困難。自身免疫相關抗體檢測雖可作為確診條件，但檢測時間較長，且疾病早期可能呈陰性，以及有相當比例（約50%）的患者自身免疫性相關抗體始終呈陰性［4，11］，因此，明確診斷不能完全依賴自身免疫性相關抗體檢測［12］。有研究顯示，自身免疫性相關抗體陰性和陽性的自身免疫性腦炎患者，臨床表現(xiàn)無明顯差異［13］。因此，對于自身免疫性相關抗體陰性的患者，診斷與鑒別診斷尤為困難。Jiang 等［14］發(fā)現(xiàn)，相較于腦脊液單核細胞、寡克隆區(qū)帶和MRI 等傳統(tǒng)指標，腦脊液白細胞介素?21（IL?21）和趨化因子?10（IP?10）對病毒性腦炎與自身免疫性腦炎的鑒別診斷更具優(yōu)勢。Culler 等［15］認為，血清抗核抗體和甲狀腺抗體對自身免疫性腦炎的診斷有提示作用。Aydos 等［16］的研究顯示，自身免疫性腦炎患者18F?FDG PET 顯示的高代謝或低代謝，可能成為診斷自身免疫性腦炎的參考指標。2016 年Lancet Neurol 發(fā)表的《自身免疫性腦炎診斷指南》分為可能的（possible）、擬診的（probable）和確診的（definite）自身免疫性腦炎，其中，診斷可能的自身免疫性腦炎需要同時滿足以下3 項條件：（1）亞急性發(fā)病、3 個月內(nèi)快速進展的記憶障礙（近事遺忘）、精神改變和精神癥狀。（2）具備以下4 項中至少1 項，①中樞神經(jīng)系統(tǒng)新發(fā)局灶性病變。②無法解釋的癲發(fā)作。③腦脊液白細胞計數(shù)增多（＞5×106/L）。④頭部MRI 提示炎癥性改變。（3）排除其他可能病因［4］。

利益沖突無