腦白質(zhì)高信號(hào)伴認(rèn)知功能障礙患者膽堿能通路損傷與皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系研究

王詩(shī)男 王金芳 石慶麗 李越秀 陳紅燕 張玉梅

腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）是腦小血管?。╟SVD）最為常見的影像學(xué)表現(xiàn)之一［1］，與血管性認(rèn)知損害（VCI）關(guān)系密切［2］。業(yè)已證實(shí)，單基因遺傳性血管性認(rèn)知損害性病變——常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。–ADASIL）患者存在膽堿能神經(jīng)元缺失和膽堿能活性降低［3］。由此推測(cè)，膽堿能系統(tǒng)損害可能在腦白質(zhì)高信號(hào)伴認(rèn)知功能障礙的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。關(guān)于MRI 顯示的腦白質(zhì)高信號(hào)程度，目前主要采用各種視覺(jué)量表（如Fazekas 量表、Scheltens 量表、Ylikoski 量表和Manolio量表）進(jìn)行評(píng)價(jià)［4］，并通過(guò)多模態(tài)MRI［5］為腦白質(zhì)高信號(hào)導(dǎo)致的腦結(jié)構(gòu)改變提供更直觀的影像學(xué)證據(jù)。膽堿能系統(tǒng)至大腦皮質(zhì)的投射主要由Meynert基底核膽堿能神經(jīng)元（nbM?Ch4）發(fā)出，通過(guò)結(jié)構(gòu)性MRI 可以觀察到認(rèn)知功能障礙導(dǎo)致的大腦皮質(zhì)興趣區(qū)（ROI）結(jié)構(gòu)改變［6］。我們課題組的前期研究顯示，腦白質(zhì)高信號(hào)伴執(zhí)行功能下降與膽堿能通路損傷相關(guān)［7］，本研究繼續(xù)探討腦白質(zhì)高信號(hào)致膽堿能通路損傷伴不同程度認(rèn)知功能障礙時(shí)大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)變化特點(diǎn)，以明確二者之間相關(guān)性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合腦白質(zhì)高信號(hào)的影像學(xué)診 斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：T2WI 或FLAIR 成 像所見腦白 質(zhì)信號(hào)增高區(qū)域集中分布于腦室周圍（緊鄰腦室系統(tǒng)）和腦深層組織（位于皮質(zhì)下且不與腦室相鄰）。（2）年齡50 ～80 歲。（3）右 利 手。（4）Hachinski 缺 血 評(píng) 分（HIS）≥7 分。（5）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分＜8 分，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分≤7 分。（6）本研究涉及內(nèi)容由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審查，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》的要求（審批號(hào)：KY2019?011?02），入選病例及其家屬對(duì)檢查項(xiàng)目知情并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）頭部CT 和（或）MRI 提示孤立性關(guān)鍵部位大面積腦梗死、陳舊性梗死、腦微出血（CMBs）、皮質(zhì)萎縮等其他腦血管病。（2）阿爾茨海默病（AD）、帕金森?。≒D）、額顳葉癡呆（FTD）或亨廷頓?。℉D）等神經(jīng)變性病致認(rèn)知功能障礙。（3）意識(shí)障礙、嚴(yán)重聽力和視力障礙、失語(yǔ)、優(yōu)勢(shì)側(cè)偏癱等影響認(rèn)知功能的疾病，以及24 h 內(nèi)服用過(guò)影響認(rèn)知功能的藥物。（4）顱腦創(chuàng)傷（TBI）、腦腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性或代謝性疾病、正常壓力腦積水、血清葉酸或維生素B12缺乏、甲狀腺功能減退癥等導(dǎo)致的癡呆。（5）存在顱腦創(chuàng)傷史、癲發(fā)作史或特殊藥物服用史，或者既往6 個(gè)月內(nèi)確定為酒精或藥物依賴。（6）有嚴(yán)重內(nèi)科疾病，如心臟、肺、肝臟、腎臟功能障礙，重度內(nèi)分泌性、感染性、中毒性腦病，嚴(yán)重胃腸道疾病，腫瘤等。（7）有精神病史、先天性精神發(fā)育遲緩或嚴(yán)重焦慮、抑郁等。（8）存在心臟起搏器、神經(jīng)刺激器、人工金屬心臟瓣膜、體內(nèi)順磁性金屬異物、嚴(yán)重幽閉恐怖癥、重度高熱等MRI 檢查禁忌證。

3. 一般資料 （1）腦白質(zhì)高信號(hào)組：共選擇2016 年3 月至2018 年12 月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院門診或住院治療的80 例腦白質(zhì)高信號(hào)患者，其中男性43 例，女性37 例；年齡50 ～80 歲，平均 為（64.00 ± 0.57）歲；體 重 指 數(shù)（BMI）19.03 ～38.21 kg/m2，平均為（23.25 ± 0.51）kg/m2；受教育程度0 ～18 年，平 均 為（8.66 ± 0.31）年；病 程4.20 ～17.50 年，平均（8.19±0.45）年。參照美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所?瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)（NINDS ? AIREN）非 癡 呆 型 血 管 性 認(rèn) 知 損 害（VCIND）和血管性癡呆（VaD）標(biāo)準(zhǔn)［9］，分為腦白質(zhì)高信號(hào)不伴認(rèn)知損害組（WMH?CN 組）、腦白質(zhì)高信號(hào)伴非癡呆型血管性認(rèn)知損害組（WMH?VCIND 組）和腦白質(zhì)高信號(hào)伴血管性癡呆組（WMH?VaD 組）。（2）正常對(duì)照組（對(duì)照組）：以同期在我院行體格檢查的30 例健康志愿者作為正常對(duì)照者，頭部MRI 正常，臨床癡呆評(píng)價(jià)量表（CDR）評(píng)分為零，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表（MoCA）評(píng)分≥26 分。男性15 例，女性15 例；年齡50 ～80 歲，平均（59.46±0.68）歲；體重指數(shù)18.02 ～32.20 kg/m2，平均（24.21±0.23）kg/m2；受教育程度0 ～13 年，平均（10.92±0.40）年。

二、研究方法

1.臨床數(shù)據(jù)收集 所有患者均于入組當(dāng)日詳細(xì)記錄性別、年齡、體重指數(shù)、受教育程度、既往史（高血壓、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂、冠心病、房顫、腦血管病）、吸煙史和飲酒史等一般資料。

2.認(rèn)知功能評(píng)價(jià)及亞組分組 （1）認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。①M(fèi)oCA 量表，為認(rèn)知功能障礙初篩量表，測(cè)試項(xiàng)目包括視空間與執(zhí)行功能（5 分）、命名（3 分）、注意力（6 分）、語(yǔ)言復(fù)述（2 分）、詞語(yǔ)流暢性（1 分）、抽象思維（2 分）、延遲回憶（5 分）、定向力（6 分）共計(jì)8 個(gè)認(rèn)知域，總評(píng)分30 分，評(píng)分＜26 分為認(rèn)知功能障礙，對(duì)于受教育程度≤12 年的患者，評(píng)分+1 分以校正受教育程度的偏倚。②CDR 量表，用于評(píng)價(jià)認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度，包括記憶力、定向力、判斷和解決問(wèn)題能力、社會(huì)事務(wù)、家庭生活業(yè)余愛(ài)好、個(gè)人照料共6 項(xiàng)內(nèi)容，總評(píng)分3 分，評(píng)分為零，認(rèn)知功能正常；0.50 分，可疑認(rèn)知功能障礙；1 分，輕度認(rèn)知功能障礙；2 分，中度認(rèn)知功能障礙；3 分，重度認(rèn)知功能障礙。（2）亞組分組：①WMH?CN 組，MRI 可見腦白質(zhì)高信號(hào)，CDR 評(píng)分為零、MoCA 評(píng)分≥26 分。②WMH?VCIND 組，MRI 有腦白質(zhì)高信號(hào)表現(xiàn)，CDR評(píng)分0.50 分、MoCA 評(píng)分＜26 分。③WMH?VaD 組，MRI 有腦白質(zhì)高信號(hào)表現(xiàn)，CDR 評(píng)分≥1 分，MoCA評(píng)分＜26 分。

3.頭部MRI 檢查 所有患者就診1 周內(nèi)均行頭部MRI 檢查，采用德國(guó)Siemens 公司生產(chǎn)的Magnetom Trio Tim 3.0T MRI 掃描儀，掃描序列包括T1WI、T2WI、T2?FLAIR 成像，并由兩位影像科醫(yī)師共同完成結(jié)果判讀。據(jù)MRI 圖像判斷是否存在腦白質(zhì)高信號(hào)，在T2?FLAIR 成像上采用膽堿能通路高信號(hào)評(píng)分（CHIPS）評(píng)價(jià)膽堿能通路中腦白質(zhì)高信號(hào)程度。（1）T1WI/T2WI：重復(fù)時(shí)間（TR）3500 ms/4800 ms、回波時(shí)間（TE）為270 ms/280 ms、反轉(zhuǎn)時(shí)間（TI）為2800 ms，反轉(zhuǎn)角（FA）8°，掃描視野（FOV）256 mm×256 mm×190 mm，矩陣256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm 各向同性，層厚5 mm、層間距0.50 mm，掃描時(shí)間5 min/6 min，共20 層/25 層，范圍覆蓋頂葉至延髓。（2）T2?FLAIR 成像：重復(fù)時(shí)間4600 ms、回波時(shí)間280 ms、反轉(zhuǎn)時(shí)間2800 ms，掃描視野256 mm×256 mm×190 mm，矩陣256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm 各向同性，層厚3 mm、層間隔0.50 mm，掃描時(shí)間6 min，共25 層，掃描范圍覆蓋頂葉至延髓。（3）CHIPS 量表：以膽堿能通路免疫組化標(biāo)記為基礎(chǔ)，通過(guò)MRI 重疊分析技術(shù)進(jìn)行分區(qū)，雙側(cè)大腦半球在第三腦室和側(cè)腦室層面的4 個(gè)橫斷面圖像共分為10 個(gè)腦區(qū)，包括內(nèi)側(cè)通路（扣帶回白質(zhì)）和外側(cè)通路（外囊和半卵圓中心），每區(qū)分別評(píng)分，0 分，無(wú)腦白質(zhì)高信號(hào)；1 分，輕度腦白質(zhì)高信號(hào)（腦白質(zhì)高信號(hào)體積＜該區(qū)域的50%）；2 分，重度腦白質(zhì)高信號(hào)（腦白質(zhì)高信號(hào)體積≥該區(qū)域的50%）。各腦區(qū)分評(píng)分乘以各自權(quán)重即為CHIPS 總評(píng)分［10］（表1）。

表1 CHIPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［10］Table 1. Standard of CHIPS［10］

4.興趣區(qū)標(biāo)記 （1）標(biāo)記方法：在所獲得的大腦皮質(zhì)表面結(jié)構(gòu)性MRI 數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，標(biāo)記膽堿能通路相關(guān)大腦皮質(zhì)興趣區(qū)。首先，分別對(duì)每次掃描頭動(dòng)、掃描強(qiáng)度行平均化校正和標(biāo)準(zhǔn)化，以FreeSurfer軟件包［11］重新標(biāo)記體素1 mm×1 mm×1 mm 的各向同性；然后通過(guò)顱骨剝離算法剔除圖像中的顱骨；最后展開分割圖像，識(shí)別大腦皮質(zhì)背部、腹部、側(cè)部灰質(zhì)與白質(zhì)之間的界限。采用自動(dòng)測(cè)算軟件RSD和BTQ［12］重新檢驗(yàn)剔除顱骨的質(zhì)量，以及劃分灰質(zhì)與白質(zhì)界限的精確性，上述步驟中的拓?fù)淙毕葑詣?dòng)校正；最后采用自動(dòng)測(cè)算模型球面折疊變形程序［13］標(biāo)記雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)表面的興趣區(qū)，對(duì)灰質(zhì)表面溝回解剖結(jié)構(gòu)的每個(gè)標(biāo)記點(diǎn)進(jìn)行概率分配，對(duì)大腦皮質(zhì)與球面之間的測(cè)算變形率進(jìn)行最小化處理，并采用球面多尺度梯度下降式的平均化校準(zhǔn)方法進(jìn)行測(cè)量。（2）膽堿能通路中興趣區(qū)：膽堿能通路共標(biāo)記34 個(gè)大腦皮質(zhì)興趣區(qū)，分別包括內(nèi)側(cè)通路（前喙扣帶回、后扣帶回、尾側(cè)前扣帶回、扣帶回峽部）、外側(cè)通路（中央后回、中央前回、旁中央回）；額極、內(nèi)側(cè)前額葉、眶額中部、額中回上部、額中回下部、額下回眶部、額上回、島蓋部、三角部；嗅皮質(zhì)、海馬旁回、顳上溝兩側(cè)區(qū)域、顳上回、顳中回、顳下回、顳極、顳橫回；枕葉外側(cè)、旁距狀回、楔狀葉、舌回、梭狀回；頂上小葉、頂下小葉、緣上回、楔前葉、腦島（圖1）。（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)：全腦、左側(cè)和右側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分，左側(cè)和右側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積，以及左側(cè)和右側(cè)大腦半球CHIPS 總評(píng)分與相應(yīng)興趣區(qū)層厚和體積的相關(guān)性。

5. 統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行單因素方差分析，兩兩比較行LSD?t 檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Kruskal?Wallis 檢 驗(yàn)（H 檢驗(yàn)），兩兩比較行Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。左右兩側(cè)大腦半球CHIPS 總評(píng)分與同側(cè)皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積的相關(guān)性采用Spearman 秩相關(guān)分析和偏相關(guān)分析。以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組80 例腦白質(zhì)高信號(hào)患者分為WMH?CN 組（43 例）、WMH?VCIND 組（21 例）以及WMH?VaD 組（16 例），不同亞組患者一般資料的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05，表2），均衡可比。

不同亞組患者全腦（P=0.023）、左側(cè)大腦半球（P=0.039）和右側(cè)大腦半球（P=0.004）CHIPS 評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，WMH?VCIND 組（P =0.002，0.000，0.001）和WMH?VaD 組（P = 0.000，0.003，0.000）患者上述3 個(gè)腦區(qū)CHIPS 評(píng)分均高于WMH?CN 組，而WMH?VaD 組3 個(gè)腦區(qū)CHIPS 評(píng)分則高于WMH?VCIND 組（P=0.008，0.013，0.020；表3，4）。

圖1 膽堿能通路興趣區(qū)模式圖Figure 1 Pattern of ROIs in cholinergic pathway.

表2 腦白質(zhì)高信號(hào)組與對(duì)照組受試者社會(huì)人口學(xué)資料的比較Table 2. Comparison of general data between WMH patients and normal controls

腦白質(zhì)高信號(hào)患者與正常對(duì)照者左側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)層厚（P=0.000）和體積（P=0.000）、右側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)層厚（P=0.000）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而右側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.291，表5）。其中，WMH?CN組、WMH?VCIND 組和WMH?VaD 組左側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)層厚（均P = 0.000）和體積（均P =0.000）、右側(cè)興趣區(qū)層厚（均P=0.000）均低于對(duì)照組；WMH?VaD 組左側(cè)興趣區(qū)層厚高于WMH?CN 組（P=0.000）和WMH?VCIND 組（P=0.036），WMH?CN組左側(cè)興趣區(qū)體積高于WMH?VCIND 組（P =0.033）、低于WMH?VaD 組（P=0.025），WMH?VCIND組（P=0.001）和WMH?VaD 組（P=0.000）右側(cè)興趣區(qū)層厚均高于WMH?CN 組（表6，圖2 ～5）。

Spearman 秩相關(guān)分析僅WMH?VCIND 組患者左側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分與同側(cè)皮質(zhì)興趣區(qū)層厚呈正相關(guān)（P=0.049），其余各亞組無(wú)論左側(cè)還是右側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分與同側(cè)皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積均無(wú)關(guān)聯(lián)性（P ＞0.05；表7，8）；進(jìn)一步的偏相關(guān)分析支持上述結(jié)論（表9，10）。

表3 腦白質(zhì)高信號(hào)各亞組患者膽堿能通路CHIPS 評(píng)分的比較（±s，評(píng)分）Table 3. Comparison of CHIPS scores in cholinergic pathway among WMH subgroups (±s, score)

表3 腦白質(zhì)高信號(hào)各亞組患者膽堿能通路CHIPS 評(píng)分的比較（±s，評(píng)分）Table 3. Comparison of CHIPS scores in cholinergic pathway among WMH subgroups (±s, score)

Kruskal?Wallis test for comparison of CHIPS of right hemisphere, and one?way ANOVA for comparison of others，右側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分的比較行Kruskal?Wallis 檢驗(yàn)，其余各項(xiàng)指標(biāo)的比較行單因素方差分析。CHIPS，Cholinergic Pathways Hyperintensities Scale，膽堿能通路高信號(hào)評(píng)分；WMH，white matter hyperintensity，腦白質(zhì)高信號(hào)；CN，cognitive normal，認(rèn)知功能正常；VCIND，vascular cognitive impairment?no dementia，非癡呆型血管性認(rèn)知損害；VaD，vascular dementia，血管性癡呆

右側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分10.33（5.00，43.00）16.02（11.00，40.00）25.03（22.95，26.14）2.712 0.004組別WMH?CN 組（1）WMH?VCIND 組（2）WMH?VaD 組（3）例數(shù)43 21 16全腦CHIPS 評(píng)分17.90±2.47 35.53±2.64 56.99±3.21左側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分10.20±1.59 16.88±1.69 27.44±2.03 F 或H 值P 值1.769 0.023 1.385 0.039

表4 腦白質(zhì)高信號(hào)各亞組患者膽堿能通路CHIPS 評(píng)分的兩兩比較Table 4. Pairwise comparison of CHIPS scores in cholinergic pathway among WMH subgroups

表5 腦白質(zhì)高信號(hào)組與對(duì)照組受試者大腦皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積的比較（±s）Table 5. Comparison of thickness and volume of ROIs between WMH patients and normal controls (±s)

表5 腦白質(zhì)高信號(hào)組與對(duì)照組受試者大腦皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積的比較（±s）Table 5. Comparison of thickness and volume of ROIs between WMH patients and normal controls (±s)

ROI，region of interest，興趣區(qū)；WMH，white matter hyperintensity，腦白質(zhì)高信號(hào)；CN，cognitive normal，認(rèn)知功能正常；VCIND，vascular cognitive impairment?no dementia，非癡呆型血管性認(rèn)知損害；VaD，vascular dementia，血管性癡呆

級(jí)別對(duì)照組（1）WMH?CN 組（2）WMH?VCIND 組（3）WMH?VaD 組（4）F 值P 值例數(shù)30 43 21 16大腦皮質(zhì)ROI 層厚（mm）左側(cè)大腦半球2.35±0.02 2.17±0.03 2.18±0.42 2.20±0.07 95.802 0.000右側(cè)大腦半球2.33±0.02 2.16±0.03 2.16±0.44 2.20±0.07 59.401 0.000大腦皮質(zhì)ROI 體積（mm3）左側(cè)大腦半球6032.33±185.63 5758.84±144.42 5580.49±193.64 5803.44±292.62 15.679 0.000右側(cè)大腦半球5884.94±183.49 5773.90±150.31 5564.62±194.29 5878.25±292.53 1.260 0.291

表6 腦白質(zhì)高信號(hào)組與對(duì)照組受試者大腦皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積的兩兩比較Table 6. Pairwise comparison of thickness and volume of ROIs between WMH patients and normal controls

討 論

圖2 腦白質(zhì)高信號(hào)組患者大部分左側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)層厚均低于對(duì)照組Figure 2 The thickness of ROIs in most parts of left hemisphere cortex of patients with WMH were lower than normal controls.

圖3 腦白質(zhì)高信號(hào)組患者大部分右側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)層厚均低于對(duì)照組Figure 3 The thickness of ROIs in most parts of right hemisphere cortex of patients with WMH were lower than normal controls.

圖4 腦白質(zhì)高信號(hào)組患者部分左側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)體積低于對(duì)照組Figure 4 The volume of ROIs in part of left hemisphere cortex of patients with WMH were lower than normal controls.

研究顯示，CHIPS 評(píng)分可用于評(píng)價(jià)神經(jīng)變性?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、帕金森病癡呆、路易體癡呆）性認(rèn)知損害患者的膽堿能神經(jīng)元功能，且大腦皮質(zhì)灰質(zhì)體積與膽堿能纖維損害呈負(fù)相關(guān)［14］。PET?CT 顯像顯示，認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)變性病和年齡相關(guān)腦室旁白質(zhì)高信號(hào)體積與膽堿能神經(jīng)元功能呈正相關(guān)［15］。但是腦白質(zhì)高信號(hào)合并認(rèn)知功能障礙患者膽堿能通路中大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)是否改變尚不清楚。結(jié)構(gòu)性MRI 可反映神經(jīng)變性?。?6］和年齡相關(guān)認(rèn)知損害［17］導(dǎo)致的大腦皮質(zhì)興趣區(qū)解剖結(jié)構(gòu)改變的特點(diǎn)。Liu等［6］經(jīng)對(duì)膽堿能通路與血管性認(rèn)知損害關(guān)系的探討發(fā)現(xiàn)，盡管皮質(zhì)下非癡呆型血管性認(rèn)知損害患者膽堿能核團(tuán)（Meynert 基底核）體積變化不明顯，但疾病早期膽堿能通路即受損，提示膽堿能通路損害可直接導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。 采用MRI 自動(dòng)測(cè)量FreeSurfer 軟件包［18］可以更準(zhǔn)確地測(cè)量大腦皮質(zhì)興趣區(qū)邊界，從而為結(jié)構(gòu)改變提供準(zhǔn)確描述［19］。

圖5 腦白質(zhì)高信號(hào)組患者僅少部分右側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)體積低于對(duì)照組Figure 5 The volume of ROIs in a little part of right hemisphere cortex of patients with WMH were lower than normal controls.

表7 腦白質(zhì)高信號(hào)各亞組患者左側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分與同側(cè)皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積的Spearman 秩相關(guān)分析Table 7. Spearman rank correlation analysis of CHIPS scores in left hemisphere cortex and thickness and volume of ROIs in the same hemisphere in WMH subgroups

表8 腦白質(zhì)高信號(hào)各亞組患者右側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分與同側(cè)皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積的Spearman 秩相關(guān)分析Table 8. Spearman rank correlation analysis of CHIPS scores in right hemisphere cortex and thickness and volume of ROIs in the same hemisphere in WMH subgroups

本研究通過(guò)對(duì)比分析腦白質(zhì)高信號(hào)合并不同認(rèn)知損害患者與正常對(duì)照者膽堿能通路中大腦皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積變化特點(diǎn)，獲得腦白質(zhì)高信號(hào)影響大腦皮質(zhì)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的量化指標(biāo)。對(duì)左側(cè)膽堿能通路中皮質(zhì)興趣區(qū)層厚的分析顯示，腦白質(zhì)高信號(hào)患者與正常對(duì)照者左側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)層厚差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，WMH?CN 組、WMH?VCIND 組和WMH?VaD 組左側(cè)興趣區(qū)層厚均低于對(duì)照組，WMH?VaD 組左側(cè)興趣區(qū)層厚高于WMH?CN 組和WMH?VCIND 組，提示左側(cè)大腦半球腦白質(zhì)高信號(hào)一旦合并認(rèn)知損害，同側(cè)大腦皮質(zhì)膽堿能通路中興趣區(qū)層厚即變薄，其中腦白質(zhì)高信號(hào)合并輕度認(rèn)知損害時(shí)興趣區(qū)層厚變薄并不明顯，唯有進(jìn)展為癡呆時(shí)才顯著變薄。對(duì)左側(cè)膽堿能通路中皮質(zhì)興趣區(qū)體積的分析顯示，腦白質(zhì)高信號(hào)患者與正常對(duì)照者左側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)體積差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，WMH?CN 組、WMH?VCIND組和WMH?VaD 組左側(cè)興趣區(qū)體積均低于對(duì)照組，WMH?CN 組左側(cè)興趣區(qū)體積高于WMH?VCIND 組、低于WMH?VaD 組，提示左側(cè)大腦半球腦白質(zhì)高信號(hào)一旦合并認(rèn)知損害，同側(cè)大腦皮質(zhì)膽堿能通路中興趣區(qū)體積即縮小，但隨著認(rèn)知功能障礙的加重，興趣區(qū)體積并未進(jìn)一步縮小。對(duì)右側(cè)膽堿能通路中皮質(zhì)興趣區(qū)層厚的分析顯示，腦白質(zhì)高信號(hào)患者與正常對(duì)照者右側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)層厚差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，WMH?CN 組、WMH?VCIND 組和WMH?VaD 組右側(cè)興趣區(qū)層厚均低于對(duì)照組，但WMH?VCIND 組和WMH?VaD 組并未低于WMH?CN組，提示右側(cè)大腦半球腦白質(zhì)高信號(hào)一旦合并認(rèn)知損害，同側(cè)大腦皮質(zhì)膽堿能通路中興趣區(qū)層厚即變薄，但腦白質(zhì)高信號(hào)合并癡呆與合并輕度認(rèn)知損害的興趣區(qū)層厚并無(wú)明顯差別。對(duì)右側(cè)膽堿能通路中皮質(zhì)興趣區(qū)體積的分析顯示，腦白質(zhì)高信號(hào)患者與正常對(duì)照者右側(cè)大腦半球皮質(zhì)興趣區(qū)體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示隨著腦白質(zhì)高信號(hào)患者合并認(rèn)知功能障礙程度的加重，右側(cè)大腦皮質(zhì)膽堿能通路中的興趣區(qū)體積無(wú)明顯變化。

表9 腦白質(zhì)高信號(hào)各亞組患者左側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分與同側(cè)皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積的偏相關(guān)分析Table 9. Partial correlation analysis of CHIPS scores in left hemisphere cortex and thickness and volume of ROIs in the same hemisphere in WMH subgroups

表10 腦白質(zhì)高信號(hào)各亞組患者右側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分與同側(cè)皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積的偏相關(guān)分析Table 10. Partial correlation analysis of CHIPS scores in right hemisphere cortex and thickness and volume of ROIs in the same hemisphere in WMH subgroups

綜合本研究結(jié)果，我們的結(jié)論是腦白質(zhì)高信號(hào)可繼發(fā)左側(cè)大腦皮質(zhì)膽堿能通路中34 個(gè)興趣區(qū)層厚和體積下降，隨著認(rèn)知功能障礙程度的加重，層厚下降趨勢(shì)更明顯；腦白質(zhì)高信號(hào)亦可繼發(fā)右側(cè)大腦皮質(zhì)膽堿能通路中34 個(gè)興趣區(qū)層厚下降，但其下降幅度并不隨認(rèn)知功能障礙程度的加重而增加，經(jīng)典神經(jīng)病學(xué)理論認(rèn)為，左側(cè)大腦半球主司語(yǔ)言、書寫、計(jì)算、邏輯思維、執(zhí)行功能，右側(cè)大腦半球主司空間感知、面容識(shí)別、想象、音樂(lè)、藝術(shù)。腦白質(zhì)高信號(hào)是輕度認(rèn)知損害最常見的影像學(xué)表現(xiàn)，而血管性認(rèn)知損害早期通常造成邏輯思維、執(zhí)行功能、視空間、注意力、記憶力等初級(jí)認(rèn)知域損害。腦白質(zhì)高信號(hào)破壞基底前腦?海馬通路中皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的完整性和功能網(wǎng)絡(luò)，造成膽堿能通路功能紊亂［20］。我們課題組的前期研究顯示，腦白質(zhì)病變（WML）合并不同程度認(rèn)知損害時(shí)，執(zhí)行功能下降與左側(cè)大腦半球膽堿能通路損害呈正相關(guān)［21］，與本研究證實(shí)的腦白質(zhì)高信號(hào)主要繼發(fā)左側(cè)大腦皮質(zhì)膽堿能通路中興趣區(qū)厚度變薄相吻合。

CHIPS 評(píng)分不僅包括腦白質(zhì)高信號(hào)數(shù)目、大小，亦涉及膽堿能纖維空間分布特點(diǎn)，可以客觀評(píng)價(jià)膽堿能通路的完整性。Meynert 基底核發(fā)出膽堿能纖維投射至廣泛大腦皮質(zhì)，多為無(wú)髓纖維，易受小血管病變的影響［22］。腦白質(zhì)高信號(hào)合并血管性癡呆認(rèn)為與腦小血管脂質(zhì)玻璃樣變導(dǎo)致的血腦屏障滲漏性功能障礙相關(guān)，且腦脊液/血漿白蛋白比例升高＞3 年方進(jìn)展為癡呆［23］。研究顯示，阿爾茨海默病患者膽堿能纖維變性或膽堿能通路功能障礙通常發(fā)生于影像學(xué)提示大腦皮質(zhì)萎縮前［24］。上述研究均表明，大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變通常繼發(fā)于膽堿能纖維損傷后，這一現(xiàn)象可以長(zhǎng)期神經(jīng)軸突破壞緩慢逆行影響神經(jīng)元胞體結(jié)構(gòu)和功能的完整性解釋。因此，腦白質(zhì)高信號(hào)患者CHIPS 評(píng)分越高、膽堿能纖維完整性越差，合并認(rèn)知功能障礙程度越嚴(yán)重、繼發(fā)大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變?cè)斤@著。亦有研究顯示，多發(fā)性硬化患者腦白質(zhì)高信號(hào)體積與認(rèn)知功能障礙和CHIPS 評(píng)分均呈正相關(guān)，尤以與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性更強(qiáng)［22，25］。然而，目前關(guān)于腦白質(zhì)高信號(hào)合并認(rèn)知功能障礙后出現(xiàn)大腦皮質(zhì)興趣區(qū)結(jié)構(gòu)改變與CHIPS 評(píng)分的相關(guān)性尚不清楚，本研究探討左側(cè)和右側(cè)大腦半球CHIPS 總評(píng)分與同側(cè)皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積的相關(guān)性，結(jié)果顯示，僅WMH?VCIND 組患者左側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分與同側(cè)皮質(zhì)興趣區(qū)層厚呈正相關(guān)，其余各亞組無(wú)論左側(cè)還是右側(cè)大腦半球CHIPS 評(píng)分與同側(cè)皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積均無(wú)關(guān)聯(lián)性，提示腦白質(zhì)高信號(hào)造成膽堿能通路長(zhǎng)期慢性損害可能對(duì)左側(cè)大腦半球皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變更顯著。然而，CHIPS 評(píng)分與同側(cè)大腦皮質(zhì)興趣區(qū)層厚和體積的相關(guān)性并未隨著認(rèn)知功能障礙程度的加重而明顯增強(qiáng)，究其原因，一方面是由于WMH?VaD組樣本量較少，存在偏倚；另一方面可能與腦白質(zhì)高信號(hào)病變部位有關(guān)，例如位于胼胝體的白質(zhì)損害可以造成雙側(cè)大腦半球之間聯(lián)絡(luò)纖維中斷而致復(fù)雜的認(rèn)知行為改變［26］。

本研究為單中心橫截面研究，且樣本量偏小，未來(lái)我們將繼續(xù)對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪，并擴(kuò)大樣本量對(duì)膽堿能通路中大腦皮質(zhì)興趣區(qū)結(jié)構(gòu)改變與各認(rèn)知域變化特點(diǎn)的關(guān)系進(jìn)行深入研究，以進(jìn)一步探明腦白質(zhì)高信號(hào)對(duì)認(rèn)知功能和大腦結(jié)構(gòu)的影響。

利益沖突無(wú)