以眼部癥狀為首發(fā)的兒童EB病毒感染的臨床診療觀察

郭 崢， 李世蓮△， 李建新， 揭 紅， 徐祖高

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院(武漢市婦幼保健院) 1眼科 2血液內(nèi)科 3放射科，武漢 430014

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染可導(dǎo)致多種疾病。兒童經(jīng)EBV感染后，可無癥狀或僅有輕微的上呼吸道癥狀等非特異性表現(xiàn)，抑或發(fā)生典型的傳染性單核細胞增多癥(infectious mononucleosis，IM)，也可出現(xiàn)各種復(fù)雜的臨床表現(xiàn)形式，病情輕重不等，累及全身多系統(tǒng)[1]。由于首發(fā)癥狀多種多樣，因此首診專科可有不同。接診時如果僅關(guān)注本?？魄闆r而忽視對全身情況的系統(tǒng)評估，往往無法明確病因，治療效果不佳，甚至造成漏診、誤診。兒童EBV感染常以呼吸道感染首診于兒童呼吸內(nèi)科，IM則是兒童血液內(nèi)科的常見病。以眼部為主要受累器官，首診于眼科的EBV感染病例國內(nèi)外鮮有報道。我們回顧性分析了一組我院眼科首診的EBV感染患兒臨床資料，對其眼部臨床特征及治療效果總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年1月至2018年1月在武漢兒童醫(yī)院眼科首診并住院治療的確診為EBV感染患兒的臨床資料，進行回顧性分析。排除因免疫系統(tǒng)疾病需長期服用激素和(或)免疫抑制劑的患兒，以及骨髓移植、肝功能衰竭等嚴重影響自身免疫力的疾病基礎(chǔ)上合并EBV感染的患兒。有全身其他系統(tǒng)EBV感染癥狀及體征的病例，則請相關(guān)內(nèi)科醫(yī)生會診協(xié)助明確EBV感染所致疾病診斷。共23例患兒納入研究，其中男13例，女10例，年齡2～102個月，平均年齡(53.6±28.4)個月。隨訪時間12～19個月，平均隨訪(14.21±2.33)個月。1例患兒來我院前于外院行“右眼內(nèi)眥部皮膚切開排膿術(shù)”。

1.2 研究方法

1.2.1 EBV感染的檢測標準 EBV感染診斷參照中國兒童EBV感染協(xié)作組提出的診斷標準[2]。EBV-DNA檢測：應(yīng)用美國BIO-RAD公司熒光定量PCR擴增儀，廣州中山大學(xué)達安基因股份有限公司EBV核酸擴增熒光檢測試劑盒。EBV-DNA載量檢測范圍為5.0×102～5.0×108copies/mL，<5.0×102copies/mL為陰性，實驗操作及結(jié)果判定均按照試劑盒說明書進行。EBV抗體檢測：應(yīng)用德國歐蒙公司抗EBV抗體試劑盒，采用間接免疫熒光法檢測抗EBV-CA-IgM、抗EBV-VCA-IgG、抗EBV-EA-IgA、抗EBV-NA-IgG，實驗操作及結(jié)果判定均按照試劑盒說明書進行。

1.2.2 觀察指標 對入選患兒制定統(tǒng)一的臨床和實驗室觀察內(nèi)容。搜集資料包括：病因、眼部的癥狀及體征、全身其他系統(tǒng)的癥狀與體征及治療方法與預(yù)后。影像學(xué)及實驗室輔助檢查指標：眼眶CT或MRI、胸片、心電圖、肝脾部B超、眼部微生物學(xué)檢測、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉、肝腎功能、心肌酶譜等。

1.2.3 治療 眼部病變治療方法主要采取保守治療，保守治療無效時給予手術(shù)治療。保守治療：全身予以更昔洛韋針劑抗病毒治療，根據(jù)實驗室檢查結(jié)果酌情全身應(yīng)用廣譜抗生素或根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果應(yīng)用敏感抗生素，聯(lián)合局部廣譜抗生素滴眼液治療。輔助以體外培育牛黃口服及外敷(武漢健民大鵬藥業(yè)股份有限公司，0.3 g/瓶，國藥準字Z20030011)。手術(shù)治療：眼瞼皮下膿腫形成并有明顯波動感時，采用外路膿腫清除術(shù)，經(jīng)皮外路切開膿腔，引流膿液，放置引流條，徹底引流膿液。全身其他系統(tǒng)的治療由相關(guān)科室會診后提供方案。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 EBV感染眼部疾病譜及眼部臨床表現(xiàn)

23例病例中，急性淚囊周圍炎13例13只眼(56.52%)、急性淚囊炎9例9只眼(39.13%)、急性淚腺炎1例2只眼(4.35%)。

眼部臨床表現(xiàn)為：眼瞼和(或)淚囊區(qū)皮膚紅腫，淚囊區(qū)可捫及條索樣或顆粒感硬結(jié)23例(100.00%)、溢淚9例(39.13%)、眼分泌物增多5例(21.74%)、皮下膿腫5例(21.74%)、球結(jié)膜充血水腫2例(8.70%)、膿腫破潰1例(4.35%)。

2.2 眼部影像學(xué)表現(xiàn)

急性淚囊周圍炎患兒12例行CT檢查，1例行MRI檢查。CT檢查主要示眼瞼及淚囊區(qū)的團片狀軟組織密度影，邊界模糊，部分病例軟組織影內(nèi)密度欠均勻，周圍脂肪間隙模糊，強化掃描呈不均勻強化(圖1A)。MRI檢查示淚囊區(qū)軟組織腫脹，見斑片狀長T2信號影。

急性淚囊炎患兒7例行CT檢查，2例行MRI檢查。CT檢查示眶周軟組織腫脹，界限稍不清，伴淚囊腫脹(圖1B)、鼻淚管擴張(圖1C)，增強檢查局部呈不均勻強化。MRI檢查示淚囊及其周圍片狀長T1及T2信號影，邊界模糊，伴鼻淚管擴張大，增強檢查局部呈不均勻強化。

急性淚腺炎患兒CT檢查示雙側(cè)眶周軟組織腫脹，淚腺稍腫大(圖1D)。

A：急性淚囊周圍炎CT所見，眼瞼及淚囊區(qū)的團片狀軟組織密度影；B：急性淚囊炎CT所見，箭頭示腫脹的淚囊；C：急性淚囊炎CT所見，箭頭示擴張鼻淚管；D：急性淚腺炎CT所見，雙眼淚腺稍增大圖1 急性淚囊周圍炎、急性淚囊炎及急性淚腺炎的CT檢查結(jié)果Fig.1 CT findings of acute peridacryocystitis，acute dacryocystitis and acute dacryoadenitis

2.3 眼部微生物學(xué)檢測情況

23例患兒均行分泌物或膿液細菌培養(yǎng)，其中5例(21.74%)培養(yǎng)結(jié)果陽性。其中3例(13.04%)培養(yǎng)出肺炎鏈球菌，2例(8.70%)培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌。

2.4 全身EBV感染疾病

23例EBV感染患兒中確診IM 10例(43.48%)，EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細胞增生癥(Epstein-Barr virus-related hemophagocytie lymphohisti-ocytosis syndrome，EBV-HLH)1例(4.35%)，其他非典型性EBV感染12例(52.17%)。

全身其他系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果見表1。外周血異形淋巴細胞比例>10%者3例，占總病例的13.04%，占IM病例的30.00%。

表1 全身其他系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果Table 1 Clinical manifestations and laboratory examination results of other systemic systems

2.5 治療及預(yù)后

1例EBV-HLH患兒因全身并發(fā)癥轉(zhuǎn)內(nèi)科治療，隨后失訪。余22例患兒中，20例予以單純保守治療，2例保守治療無效后行皮下膿腫切排手術(shù)。所有患兒平均住院時間為14.2 d。臨床治愈出院4例(17.39%)，患兒眼部癥狀及體征消失，且實驗室檢查異常指標基本恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)出院18例(78.26%)，好轉(zhuǎn)出院患兒的眼部表現(xiàn)主要為鼻根部淚囊區(qū)皮膚呈深紅色，可捫及條索樣或顆粒感無痛性硬結(jié)，實驗室檢查異常指標恢復(fù)正?；蚝棉D(zhuǎn)。2例手術(shù)患兒出院時皮膚切口愈合良好。至隨訪結(jié)束，22例患者預(yù)后良好，未見復(fù)發(fā)病例，未出現(xiàn)皮膚瘺口、慢性淚囊炎以及全身其他系統(tǒng)疾病等嚴重并發(fā)癥。

3 討論

兒童非腫瘤性EBV感染疾病主要包括IM、慢性活動性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV)和EBV-HLH。EBV感染約50%表現(xiàn)為IM[3]。EBV感染最常見的眼部表現(xiàn)是輕度的濾泡性結(jié)膜炎[4]。李中躍等[5]報道EBV的首發(fā)癥狀中眼瞼浮腫約3.2%。有文獻報道300例IM患者中，有1例可能會發(fā)生淚腺炎[6]。也有病例報道急性淚囊炎是一種罕見的IM并發(fā)癥[7]。我們收集的23例首診于眼科的EBV感染病例中，繼發(fā)眼病主要為淚器疾病，而非文獻報告的結(jié)膜炎。最多見的是急性淚囊周圍炎13例(56.52%)，其次是急性淚囊炎和急性淚腺炎。其原因我們認為，由于EBV感染繼發(fā)結(jié)膜炎通常癥狀輕微，而這些存在輕微眼表受累的病例，可能會因其全身其他系統(tǒng)的癥狀更為嚴重而忽略了眼部病情，因此并未首診于眼科。

急性淚囊炎常見于成人和有先天性鼻淚管阻塞的嬰兒，在既往無溢淚或眼瞼紅腫癥狀的兒童中并不常見。通常表現(xiàn)為淚囊區(qū)紅腫并可蔓延至鼻根，沿著眼瞼波及整個面頰，進一步加重形成淚囊周圍炎及眼瞼蜂窩織炎。而單純的淚囊周圍炎一般為淚道周圍組織的感染，感染往往從臨近組織擴散至淚囊周圍，淚道本身正常。兩種疾病均以淚囊區(qū)皮膚紅腫為主要表現(xiàn)，因此需要仔細鑒別。本組所有病例都出現(xiàn)了不同程度的眼瞼和(或)淚囊區(qū)皮膚紅腫，可捫及條索樣或顆粒感硬結(jié)，其次是溢淚(39.13%)、眼分泌物增多(21.74%)等癥狀。除明確是否存在溢淚的癥狀外，我們的研究結(jié)果提示影像學(xué)的檢查有著重要意義。急性淚囊周圍炎患兒CT檢查主要表現(xiàn)為眼瞼及淚囊區(qū)的團片狀軟組織密度影，強化掃描呈不均勻強化。而急性淚囊炎患兒CT檢查提示同時還存在淚囊腫脹、鼻淚管擴張。原發(fā)性EBV感染繼發(fā)淚器感染的發(fā)病機制尚不明確。已知易感染EBV的細胞包括B淋巴細胞、上皮細胞和涎腺導(dǎo)管細胞。我們推測，一方面淚道的上皮和淚腺腺泡結(jié)構(gòu)存在組織易感性，可造成EBV定植。另一方面口咽及鼻咽上皮和密集的淋巴叢感染EBV后炎癥易上行侵襲淚道及其周圍組織。上皮細胞感染引起細胞腫脹和溶解，同時淋巴細胞浸潤增生，導(dǎo)致暫時性鼻淚管阻塞。隨后淚液引流停滯和淚道內(nèi)分泌物的積累為感染提供了微環(huán)境，繼發(fā)急性細菌性淚囊炎。好轉(zhuǎn)出院患兒的眼部表現(xiàn)主要為鼻根部淚囊區(qū)皮膚呈深紅色，可捫及條索樣或顆粒感無痛性硬結(jié)，也進一步驗證了我們所推測EBV感染導(dǎo)致淚器的炎性反應(yīng)是屬于慢性增生性而非急性化膿性炎性反應(yīng)。本組所有病例均行膿液或眼分泌物細菌培養(yǎng)，其中5例培養(yǎng)結(jié)果陽性，2例培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，3例培養(yǎng)出肺炎鏈球菌，均為毒力較強的細菌。而檢出率不高的原因，考慮與部分患兒受檢前已局部使用過抗生素滴眼液有關(guān)。

23例EBV感染患兒中確診IM 10例(43.48%)，EBV-HLH 1例(4.35%)，其余12例(52.17%)均為其他非典型性EBV感染。本組病例的全身癥狀體征主要為頸部淋巴結(jié)腫大、扁桃體炎、發(fā)熱等。這一結(jié)果與IM典型臨床“三聯(lián)征”相符合。實驗室檢查顯示外周血白細胞、血沉、C反應(yīng)蛋白增高，提示全身的細菌感染。外周血異形淋巴細胞比例>10%者3例，占總病例的13.04%，占IM病例的30.00%。與高立偉等[8]報道兒童IM外周血異形淋巴細胞>10%的病例占37.3%的研究結(jié)果相近。本組患兒外周血中淋巴細胞百分比(54.90±17.08)%升高不明顯，我們考慮與本組中非典型性EBV感染病例較多有關(guān)。原發(fā)性EBV感染的不典型表現(xiàn)包括：無臨床表現(xiàn)或僅有類似上呼吸道感染的輕微表現(xiàn)，多見于嬰幼兒；臨床表現(xiàn)不符合典型IM的臨床特征，而以某一臟器受累為主，如間質(zhì)性肺炎、肝炎及腦炎等[2]。本組中的非典型EBV感染病例即全身癥狀體征輕微，以眼部受累為主要表現(xiàn)。

本組患兒均首診于眼科，1例EBV-HLH患兒因全身并發(fā)癥轉(zhuǎn)科治療，隨后失訪。余22例中20例予以單純保守治療，2例保守治療無效后行皮下膿腫切排手術(shù)。我們在治療中加入體外培育牛黃，口服聯(lián)合外敷。祖國醫(yī)學(xué)中兒童IM屬“溫?zé)岚Y”“溫病”“瘟疫”等范疇，致病的主要因素為熱毒之邪，其病機本質(zhì)可概括為熱、毒、痰、瘀[9]。體外培育牛黃具有明顯的抗炎、解毒等作用，為清熱解毒良藥，善治癰疽疔毒等熱毒蘊結(jié)證，單用、外用皆有效[10]。且文獻報道將體外培育牛黃用茶油調(diào)制成糊狀治療癤腫，以天然牛黃(京牛黃)作為對照，療效無顯著性差異[11]。本組病例多為濕熱、火毒等所致，體外培育牛黃清熱解毒，內(nèi)服外敷切中病機，因此具有良好的療效。臨床治愈出院4例(17.4%)，好轉(zhuǎn)出院18例(78.3%)。好轉(zhuǎn)出院患兒的眼部表現(xiàn)主要為鼻根部淚囊區(qū)皮膚呈紅色，可捫及條索樣或顆粒感硬結(jié)。戚東桂等[12]提出EBV感染B淋巴細胞在不斷增殖的同時，通過釋放完整的病毒顆粒，引起一系列免疫反應(yīng)，經(jīng)過4～6周，免疫反應(yīng)使得EBV感染的細胞顯著減少，之后IM自愈。本組中所有患兒平均住院時間約為2周，在局部細菌感染控制后，EBV感染產(chǎn)生的免疫反應(yīng)并未完全消退，因此大部分病例均為好轉(zhuǎn)出院。淚囊區(qū)捫及條索樣或顆粒感硬結(jié)可能仍為EBV相關(guān)性淋巴細胞增殖性反應(yīng)的結(jié)果。最終淚道的通暢以及各種癥狀的緩解是隨著上皮水腫和淋巴細胞增生的逐步好轉(zhuǎn)而實現(xiàn)。而至隨訪結(jié)束，22例患者預(yù)后良好，未出現(xiàn)皮膚瘺口、慢性淚囊炎以及全身其他系統(tǒng)疾病等嚴重并發(fā)癥。

兒童EBV感染常繼發(fā)淚器系統(tǒng)的感染。因此，在既往無溢淚或眼瞼紅腫癥狀的兒童患急性淚囊炎、急性淚囊周圍炎以及急性淚腺炎時需要明確是否存在EBV感染。一旦確診EBV感染，應(yīng)進行積

極對因治療，大多數(shù)病例通過保守治療可以治愈，少部分病例需要手術(shù)治療，總體預(yù)后良好。