多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的研究進(jìn)展

梁春燕

（廣西梧州岑溪市人民醫(yī)院，廣西 岑溪）

0 引言

多囊卵巢綜合征多發(fā)生在青春期，主要表現(xiàn)為雄激素過(guò)高、持續(xù)無(wú)排卵、卵巢多囊改變、胰島素抵抗等為主要特征。據(jù)相關(guān)臨床研究表明，患者在發(fā)病后其發(fā)生糖尿病、子宮內(nèi)膜癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的可能較高于正常人。胰島素抵抗普遍存在于多種代謝相關(guān)性疾病中。臨床認(rèn)為，胰島素抵抗是代謝綜合征、多囊卵巢綜合征、高尿酸血癥等疾病發(fā)生的共同的病理生理機(jī)制。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，臨床醫(yī)師對(duì)多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗患者的治療越來(lái)越關(guān)注，了解患者出現(xiàn)胰島素抵抗特征的主要因素，并予以患者采取有效的治療措施十分關(guān)鍵[1]。下面對(duì)多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的研究進(jìn)展進(jìn)行敘述。

1 多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的研究的概念及其意義

胰島素抵抗是指各種因素所導(dǎo)致的胰島素促葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過(guò)多導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥以維持血糖的穩(wěn)定，是多囊卵巢綜合征等代謝綜合征產(chǎn)生的主要原因之一。在上個(gè)世紀(jì)50年代，國(guó)外學(xué)者在使用放射免疫分析技術(shù)檢測(cè)患者血漿中胰島素濃度時(shí)發(fā)現(xiàn)胰島素水平較低的患者胰島素敏感性較高，同時(shí)血漿中胰島素較高的患者對(duì)胰島素的產(chǎn)生并不敏感。胰島素抵抗可根據(jù)胰島素劑量反應(yīng)曲線(xiàn)的不同進(jìn)行分類(lèi)，分為單純曲線(xiàn)右移、單純曲線(xiàn)高度降低、曲線(xiàn)右移伴有曲線(xiàn)最高度降低；單純曲線(xiàn)右移是指胰島素靶器官對(duì)胰島素敏感性降低，需添加更多的胰島素劑量才可到達(dá)正常的反應(yīng)值；單純曲線(xiàn)高度降低是指單純?cè)黾右葝u素劑量也不能將胰島素反應(yīng)值達(dá)到正常范圍內(nèi)，同時(shí)靶器官對(duì)胰島素的反應(yīng)性降低；曲線(xiàn)右移伴有曲線(xiàn)最大高度降低是指表示胰島素敏感性以及反應(yīng)性均存在降低現(xiàn)象。

在患者出現(xiàn)胰島素抵抗后，在一定程度上加重了多囊卵巢綜合征病情的發(fā)生以及發(fā)展，同時(shí)也相對(duì)增加了患者出現(xiàn)心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)性，包括患者出現(xiàn)高胰島素血癥、糖耐量減退、血脂紊亂、向心性肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、凝血功能異常、高尿酸血癥等出現(xiàn)。在研究胰島素抵抗產(chǎn)生的因素并予以患者進(jìn)行對(duì)應(yīng)的急救措施后，可有效幫助降低多囊卵巢綜合征的發(fā)展，改善患者臨床癥狀，更有利于患者進(jìn)行治療。由此可見(jiàn)，研究多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的形成以及治療方法十分關(guān)鍵。

2 無(wú)痛分娩的實(shí)施方法和進(jìn)展

2.1 多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的研究進(jìn)展

2.1.1 胰島素受體

胰島素受體是一個(gè)四聚體，由兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基通過(guò)二硫鍵連接。兩個(gè)α亞基位于細(xì)胞質(zhì)膜的外側(cè)，其上有胰島素的結(jié)合位點(diǎn)；兩個(gè)β亞基是跨膜蛋白，起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。當(dāng)胰島素受體基因變化主要是由α亞基所引起的情況下時(shí)，患者出現(xiàn)的胰島素抵抗現(xiàn)象較輕；當(dāng)胰島素受體基因突變主要是由于β亞基引起的情況下時(shí)，患者出現(xiàn)的胰島素抵抗現(xiàn)象則較為嚴(yán)重。當(dāng)胰島素與受體的α亞基結(jié)合才可改變?chǔ)聛喕慕Y(jié)構(gòu)，進(jìn)一步激活絡(luò)氨酸蛋白激酶，從而提高胰島素的作用，而胰島素受體中存在的17外顯子的變化對(duì)胰島素受體后產(chǎn)生的自我磷酸化有著至關(guān)重要的關(guān)系，如17外顯子出現(xiàn)基因變化，則可能影響胰島素正常自我磷酸化，降低患者體內(nèi)胰島素的作用，形成胰島素抗體。

2.1.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是指脂肪細(xì)胞分泌時(shí)產(chǎn)生的一種內(nèi)源性活性多肽或蛋白質(zhì)。胰島素是由胰臟β細(xì)胞分泌出來(lái)的激素，主要功能是促進(jìn)血液中的葡萄糖進(jìn)入肌肉或脂肪組織，提供人體所需的能量。當(dāng)胰島素不能發(fā)揮作用時(shí)，血液中的葡萄糖便無(wú)法轉(zhuǎn)化為人體所需的能量，導(dǎo)致患者體內(nèi)代謝異常，多囊卵巢綜合征由此發(fā)生。脂聯(lián)素主要是一種胰島素增敏激素，能夠有效改善機(jī)體的胰島素抵抗以及動(dòng)脈粥樣硬化形成，此外脂聯(lián)素的使用也可在一定程度上預(yù)示糖尿病以及冠心病的發(fā)展，臨床作用價(jià)值較大。據(jù)相關(guān)臨床研究表明，脂聯(lián)素可幫助促進(jìn)葡萄糖等物質(zhì)的分泌代謝，提高患者體內(nèi)胰島素的敏感性，降低多囊卵巢綜合征等病癥胰島素抵抗的癥狀，時(shí)目前臨床上發(fā)現(xiàn)的胰島素抵抗下降物質(zhì)之一，臨床認(rèn)為脂聯(lián)素可作為治療糖尿病以及緩解胰島素抵抗現(xiàn)象的新靶點(diǎn)[2]。

2.1.3 肥胖

肥胖是多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的主要原因之一，文獻(xiàn)調(diào)查顯示，肥胖所致的胰島素抵抗患者發(fā)病率約在40%~50%，并且較為肥胖的多囊卵巢綜合征患者出現(xiàn)高胰島素血癥的幾率也相對(duì)增加。據(jù)相關(guān)研究表明，當(dāng)肥胖的多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗患者在減輕自身體重的情況下，患者的月經(jīng)可隨著體重的減少而恢復(fù)，另外，90%以上的患者可在減輕自身體重后降低血脂、體內(nèi)激素水平等指標(biāo)，甚至部分患者可正常進(jìn)行妊娠[3]。因此認(rèn)為，適當(dāng)指導(dǎo)肥胖的多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗患者采取適量的有氧運(yùn)動(dòng)可在一定程度上幫助提高患者的治療效果，更有利于患者康復(fù)。

2.1.4 胰島素降解酶基因

胰島素降解酶基因含有25個(gè)外顯子，屬于巰基蛋白水解酶，胰島素降解酶基因?qū)颊唧w內(nèi)的胰島素講解有著至關(guān)重要的作用，胰島素降解酶可對(duì)胰島素產(chǎn)生高度特異性的講解，幫助促進(jìn)胰島素受體的再循環(huán)能力，同時(shí)幫助胰島素進(jìn)行新的胰島素分泌。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)表明，在患者體內(nèi)胰島素降解酶基因出現(xiàn)變化時(shí)，導(dǎo)致胰島素降解酶基因功能突變，可造成患者體內(nèi)的胰島素生物學(xué)作用出現(xiàn)異常以及胰島素降解能力異常，進(jìn)一步造成患者出現(xiàn)高胰島素血癥、胰島素抵抗等癥狀，對(duì)患者的身體健康造成威脅[4]。

2.1.5 鈣蛋白酶10基因

鈣蛋白酶10基因?qū)儆谝蕾?lài)性非溶酶體半胱氨酸蛋白酶，鈣蛋白酶10基因上在單位點(diǎn)、單倍型組合等水平上與多囊卵巢綜合征、糖尿病等患者疾病的發(fā)展存在一定的相關(guān)性。此外鈣蛋白酶10基因可通過(guò)對(duì)患者微血管功能的改變影響正常的胰島素分泌，影響脂肪細(xì)胞代謝等機(jī)制，造成胰島素抵抗的形成[5]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)顯示，鈣蛋白酶10基因中含有的15個(gè)外顯子可產(chǎn)生最低8個(gè)鈣蛋白酶10基因，且各個(gè)基因之間結(jié)構(gòu)等表達(dá)和分布存在顯著的差異。鈣蛋白酶10基因除在人體心臟處表達(dá)水平最高以外，其次在胰臟處的表達(dá)能力也相對(duì)較高，因此，在患者鈣蛋白酶10基因發(fā)生突變時(shí)，可能造成患者內(nèi)分泌功能異常，進(jìn)一步造成患者出現(xiàn)胰島素分泌以及胰島素功能一查個(gè)，引起患者胰島素抵抗現(xiàn)象出現(xiàn)，加重患者病情[6-7]。

2.2 多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的治療方法

2.2.1 二甲雙胍

二甲雙胍是臨床上使用治療單純飲食控制以及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病患者，在將二甲雙胍聯(lián)合胰島素進(jìn)行治療時(shí)，可在一定程度上減少胰島素的用量，降低胰島素抵抗。二甲雙主要是胰島素增敏劑，可有效幫助提高外周組織對(duì)葡萄糖的吸收和利用，同時(shí)抑制糖原分解現(xiàn)象，提高外周組織的敏感性，可有效減少患者高胰島素血癥對(duì)患者造成的卵巢活性，減少患者體內(nèi)的雄激素，提高性激素和球蛋白之間的合成效率，降低雄激素在患者體內(nèi)的活性[8]。據(jù)相關(guān)臨床研究顯示，二甲雙胍應(yīng)用治療多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗患者后，可改善患者體內(nèi)的雄激素分泌狀態(tài)，改善患者雌激素水平，緩解患者出現(xiàn)的胰島素抵抗現(xiàn)象，提高患者妊娠的幾率的同時(shí)降低患者出現(xiàn)流產(chǎn)的幾率，更有利于患者健康[9]。

2.2.2 羅格列酮

羅格列酮是臨床上使用治療2型糖尿病患者的主要藥物之一，屬于噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑，其作用機(jī)制與特一定過(guò)氧酶體增殖因子激活劑的y型受體有關(guān)。通過(guò)增加患者體內(nèi)骨骼肌、肝臟、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，提高體內(nèi)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，從而降低患者血糖，改善患者胰島素分泌異常以及作用異?，F(xiàn)象，以此達(dá)到治療患者胰島素抵抗的目的。據(jù)相關(guān)臨床研究表明，羅格列酮的使用可在一定程度上幫助減少空腹血糖以及胰島素和c肽水平，對(duì)餐后血糖以及胰島素分泌升高現(xiàn)象具有一定的抑制作用[10]。此外，羅格列酮也可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞來(lái)源因子的釋放改善患者肌肉中的胰島素敏感性，提高胰島素敏感指數(shù)，以此降低胰島素水平，達(dá)到治療患者胰島素抵抗的目的[11]。

2.2.3 奧曲肽

奧曲肽是由人工合成的天然生長(zhǎng)抑素的八肽衍生物，奧曲肽的作用機(jī)制與生長(zhǎng)抑素相似，但奧曲肽的作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，在抑制生長(zhǎng)激素、胰島素分泌等方面具有較高的臨床作用價(jià)值。據(jù)文獻(xiàn)調(diào)查顯示，奧曲肽半衰期較長(zhǎng)，相較于天然生長(zhǎng)抑素半衰期的三倍，在將奧曲肽治療多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗患者后，患者體內(nèi)的高胰島素明顯呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，性激素明顯增高，進(jìn)行糖耐量檢驗(yàn)后恢復(fù)正常[12]。

2.2.4 聯(lián)合用藥

短效口服避孕藥是有雌激素以及孕激素配置而成的一種復(fù)方藥物，通過(guò)抑制患者排卵、改變患者子宮內(nèi)膜環(huán)境等方式達(dá)到避孕的目的。且短效口服避孕藥中含有的大量的雌激素可在一定程度上一直雄激素的分泌，改善患者激素水平現(xiàn)象，改善患者卵巢功能，降解卵泡被膜機(jī)制，改善患者多囊卵巢綜合征，緩解患者胰島素抵抗現(xiàn)狀，但是該類(lèi)藥物的治療只是短時(shí)間內(nèi)強(qiáng)行干預(yù)患者體內(nèi)的內(nèi)分泌現(xiàn)象，在短期的治療中可起到一定的效用，不適合使用于長(zhǎng)期治療多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗患者[13]。據(jù)相關(guān)臨床研究表明，在將短效口服避孕藥聯(lián)合胰島素增敏劑進(jìn)行治療多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗患者后發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)患者在治療后取得了較高的臨床效果，同時(shí)患者在聯(lián)合用藥后，患者體重質(zhì)量指數(shù)明顯下降，在空腹下的胰島素水平也呈現(xiàn)明顯下降的趨勢(shì)，表明將短效口服避孕藥聯(lián)合胰島素增敏劑進(jìn)行治療多囊卵巢綜合癥子宮內(nèi)膜胰島素抵抗患者可在一定程度幫助降低患者胰島素水平，改善患者體重指數(shù)，以此達(dá)到改善患者胰島素抵抗現(xiàn)象[14]。

3 結(jié)論

一般認(rèn)為胰島素抵抗產(chǎn)生的主要病因包括患者體內(nèi)胰島素結(jié)構(gòu)異常、胰島素受體后基因突變、拮抗激素增多等因素。

多囊卵巢綜合征患者在出現(xiàn)子宮內(nèi)膜胰島素抵抗后，如不及時(shí)的采取有效的措施可能進(jìn)一步加重患者病情，不利于患者身心健康。目前胰島素抵抗相關(guān)因素以及藥物治療的研究正進(jìn)一步深入，臨床認(rèn)為，影響胰島素抵抗的主要因素包括胰島素受體，脂聯(lián)素，肥胖，胰島素降解酶基因，鈣蛋白酶10基因等，可針對(duì)影響胰島素抵抗的主要因素展開(kāi)實(shí)驗(yàn)，利用二甲雙胍等藥物幫助提高多囊卵巢綜合癥患者胰島素抵抗現(xiàn)象[15]。而在日后的研究中，我們將對(duì)多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的治療進(jìn)行更加深入的研究和分析，找出更有利于治療胰島素抵抗的藥物和方法。