子宮內(nèi)膜增殖癥的診療研究進(jìn)展

莫曉晨

（廣西賓陽(yáng)縣人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣西 南寧 530400）

1 定義及分型

子宮內(nèi)膜增殖癥屬于是子宮內(nèi)膜腺體增生和（或）腺體間質(zhì)比例增加的子宮內(nèi)膜增生性疾病。內(nèi)膜增生的分類(lèi)在國(guó)內(nèi)外尚不統(tǒng)一[1]。中國(guó)一直采用的是2003年修正版的WHO分類(lèi)，以?xún)?nèi)膜增生疾病程度分為增生內(nèi)膜、簡(jiǎn)單增生、復(fù)雜增生、不典型增生。隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，對(duì)子宮內(nèi)膜增生病患的診治和預(yù)后因增生的不典型與無(wú)不典型造成較大差異，因此2014年修訂版的WHO根據(jù)子宮內(nèi)膜增生中細(xì)胞是否不典型分為：子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生（EH）；子宮內(nèi)膜不典型增生（AH）[2]。依據(jù)子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤樣變（EIN）分為：良性子宮內(nèi)膜增生（BH/EH）；子宮內(nèi)膜內(nèi)皮瘤樣變（EIN）與子宮內(nèi)膜不典型增生相符；內(nèi)膜腺癌（ECa）。

EH是由于腺體結(jié)構(gòu)大小、形態(tài)的不規(guī)則變化、腺體/間質(zhì)比值升高，且子宮內(nèi)膜增生細(xì)胞無(wú)不典型變化導(dǎo)致的，有1%～3%風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成分化良好的子宮內(nèi)膜癌。AH是因子宮內(nèi)膜過(guò)度增生其腺體內(nèi)細(xì)胞存在異型性，不過(guò)尚無(wú)明確浸潤(rùn)證據(jù)。多發(fā)病于50～54歲，子宮內(nèi)膜不典型增生患者中約有25%～40%同時(shí)患有子宮內(nèi)膜癌[3]。在AH/EIN患者中約有1/4～1/3病患確診后1年內(nèi)或馬上實(shí)施子宮全切手術(shù)的時(shí)候均發(fā)現(xiàn)有子宮內(nèi)膜癌，且AH患者發(fā)生ECa的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)提高至14～45倍[4]。

2 發(fā)病機(jī)制

子宮內(nèi)膜增殖癥病因尚未闡明，普遍認(rèn)為與長(zhǎng)期雌激素刺激、缺乏孕激素拮抗有關(guān)，因?yàn)轶w內(nèi)的內(nèi)、外源性雌激素的持續(xù)作用，缺乏孕激素拮抗，子宮內(nèi)膜難以從增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期，從而引起子宮內(nèi)膜增生異常。子宮內(nèi)膜增生的高危因素包括：①育齡期婦女患有多囊卵巢綜合征等疾病多是由于長(zhǎng)時(shí)間不排卵或少排卵導(dǎo)致；②肥胖：體內(nèi)多余脂肪轉(zhuǎn)化成雌激素，長(zhǎng)期刺激子宮內(nèi)膜而誘發(fā)；③高血壓、糖尿病；④雌孕激素分泌紊亂（月經(jīng)不調(diào)）；⑤長(zhǎng)期服用/過(guò)度補(bǔ)充雌激素的婦女；⑥長(zhǎng)期服用他莫昔酚的婦女，乳腺癌術(shù)后長(zhǎng)期使用他莫昔芬連續(xù)使用24～35個(gè)月，子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率增高26.0%[5]；⑦胰島素抵抗、代謝綜合征；⑧子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等腫瘤家族史。子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)亦可增加子宮內(nèi)膜增殖癥、子宮內(nèi)膜惡性病變發(fā)生率：分娩、流產(chǎn)、節(jié)育器放置等均為子宮內(nèi)膜增殖癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是由于上述原因能引起子宮內(nèi)膜發(fā)生感染，從而能持續(xù)、刺激內(nèi)膜細(xì)胞，導(dǎo)致其增殖異常。

3 診斷

EH診斷時(shí)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、組織病理檢查，具體如下。

3.1 臨床表現(xiàn)。子宮內(nèi)膜增生常見(jiàn)的臨床癥狀是子宮不規(guī)則陰道出血、異常陰道排液等，甚至有些子宮內(nèi)膜增生無(wú)臨床癥狀，只能在超聲檢測(cè)下提示子宮內(nèi)膜回聲不均勻與子宮內(nèi)膜增生高度相關(guān)。①異常子宮出血：在育齡婦女中臨床癥狀多以子宮不規(guī)則出血、延長(zhǎng)/縮短經(jīng)期、血量多少不定、偶有經(jīng)間出血等表現(xiàn)，有90%以上的絕經(jīng)婦女在患有子宮內(nèi)膜癌后表現(xiàn)出陰道出血。②其他癥狀：包括陰道異常排液、宮腔積液、下腹疼痛等[6]。

3.2 影像學(xué)檢查。經(jīng)陰道超聲能發(fā)現(xiàn)患者子宮內(nèi)膜厚度、MRI還能確定有無(wú)腫瘤、大小、等，能一定程度的檢測(cè)出內(nèi)膜增生，進(jìn)一步做組織病理檢查：子宮內(nèi)膜吸取活檢、診斷性刮宮、宮腔鏡子下子宮內(nèi)膜活檢，以子宮內(nèi)膜可見(jiàn)增生腺體病理學(xué)檢查為診斷標(biāo)準(zhǔn)。以診斷性刮宮方式獲取子宮內(nèi)膜標(biāo)本，絕經(jīng)婦女、陰道出血患者，檢出大于等于4～5 mm的子宮內(nèi)膜厚度，建議給予子宮內(nèi)膜活檢；未絕經(jīng)女性出現(xiàn)異常子宮出血，其內(nèi)膜厚度超過(guò)20 mm實(shí)施子宮內(nèi)膜活檢。國(guó)外學(xué)者研究表明[7]：子宮內(nèi)膜活檢檢出患者子宮內(nèi)膜厚度小于等于8 mm則診斷子宮內(nèi)膜無(wú)惡性病變靈敏度83.9%、特異度58.8%。MRI：該檢查方法具有較高的組織分辨率，能清晰的顯示子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜與肌間結(jié)合帶的完整性，能實(shí)現(xiàn)不同疾病的診斷、鑒別。

3.3 組織病理學(xué)檢查。組織病理學(xué)檢查是子宮內(nèi)膜增殖癥，鏡下以結(jié)構(gòu)異型性為主，腺體/間質(zhì)比值高于1:1，表現(xiàn)出重度或明顯腺體擴(kuò)張，且大小、形態(tài)不規(guī)則，但子宮內(nèi)膜細(xì)胞無(wú)顯著異型性。目前，臨床上常以診斷性刮宮以及宮腔鏡下獲取的方式獲得組織學(xué)樣本。診斷性刮宮是子宮內(nèi)膜增殖癥患者中常用的獲取組織方法，經(jīng)過(guò)樣本管取樣的內(nèi)膜吸取活檢法其漏取率相對(duì)診斷刮宮較高，但無(wú)足夠臨床依據(jù)；而宮腔鏡標(biāo)本獲取較診斷性刮宮更準(zhǔn)確、靈敏，若有子宮內(nèi)膜息肉、分散病灶內(nèi)的內(nèi)膜增生，須在宮腔鏡下進(jìn)行活檢，讓獲得的組織標(biāo)本得到最大程度地利用[8]。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，宮腔鏡窄帶成像（NBI）也開(kāi)始用于子宮內(nèi)膜病變，窄帶成像（NBI）是一種新的內(nèi)鏡技術(shù)，通過(guò)縮短可見(jiàn)光譜的范圍，使得粘膜淺層微血管和粘膜表面的微結(jié)構(gòu)增強(qiáng)。所使用的光譜波長(zhǎng)范圍為（415±30）nm和（540±30）nm。在婦科，NBI最近已被用診斷子宮內(nèi)膜病變。

4 治療

子宮內(nèi)膜不伴不典型增生（EH）對(duì)于EH的治療主要是防空內(nèi)膜癌的出現(xiàn)：異常子宮出血的控制、子宮內(nèi)膜的逆轉(zhuǎn)、患者進(jìn)展分化的預(yù)防。

4.1 藥物治療

4.1.1 常用治療藥物：藥物治療為首選治療方式：①孕激素后半周期序貫療法：常用的治療藥物有：10～20 mg/d的醋酸甲羥孕酮、5 mg/d 的炔諾酮、10～20 mg/d 的地屈孕酮、300 mg/d的黃體酮膠囊、80 mg/d的醋酸甲地孕酮，堅(jiān)持用藥3～6個(gè)周期且每周期用藥13天，以月經(jīng)周期的11-16天為起始，能達(dá)到80%以上的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率。②孕激素連續(xù)治療：采用甲羥孕酮10～20 mg/d、炔諾酮10～15 mg/d，連續(xù)用藥3～6個(gè)周期。③含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（LNG-IUS）治療：其效果顯著，也是國(guó)外常用的治療無(wú)不典型增生子宮內(nèi)膜增生的首選方案，因在植入后能連續(xù)使用6個(gè)月至5年的時(shí)間且副作用少，可達(dá)到100%的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率[9]。

4.1.2 藥物治療隨訪：①評(píng)估療效：每6～12個(gè)月行一次內(nèi)膜活檢，建議無(wú)癥狀、子宮保留且活檢兩次結(jié)果為陰的女性；治療期婦女，每3個(gè)月進(jìn)行內(nèi)膜活檢，以診斷性刮宮或者診斷性刮宮聯(lián)合宮腔鏡模式給予患者在用藥過(guò)程中或者撤退性出血后進(jìn)行療效評(píng)估，為患者再次制定合理的治療方案，以?xún)?nèi)膜活檢連續(xù)兩次為陰性停止治療，后續(xù)定期復(fù)查；②去除風(fēng)險(xiǎn)因素：規(guī)避可導(dǎo)致內(nèi)膜增生的各種誘因：血糖、肥胖等；③不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，密切關(guān)注各相應(yīng)指標(biāo)水平變化，避免在長(zhǎng)期服用孕激素的情況下并發(fā)其他疾病[10]。

4.2 國(guó)內(nèi)運(yùn)用其他藥物（促性腺激素釋放激素類(lèi)似物、米非司酮、促排卵藥物和二甲雙胍等）治療的新進(jìn)展。

4.2.1 促性腺激素釋放激素類(lèi)似物：采用人工合成的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）：采用外源性GnRH-a占據(jù)垂體的GnRH受體同時(shí)垂體對(duì)其不反應(yīng)，進(jìn)而影響卵巢軸，減少卵巢激素分泌與絕經(jīng)后水平持平，常用藥物有[11]：戈舌瑞林、曲譜瑞林、亮丙瑞林等；促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）主要目的在于切斷二聚體復(fù)合物的形成和信號(hào)的傳遞，進(jìn)一步的抑制黃體生成激素及卵泡刺激素的釋放，常用藥物：西曲瑞克，加尼瑞克等。有研究報(bào)道[12]，GnRH-a能直接抑制子宮內(nèi)膜增生，且治療子宮內(nèi)膜不典型增生有較好的成效，同時(shí)有效率高達(dá)100%在治療輕度不典型增生時(shí)，有效率為87.5%在治療中度不典型增生時(shí)，對(duì)比孕激素治療效果差異不顯著，針對(duì)重度不典型增生的治療效果明顯低于孕激素治療成效。與每天服用孕激素治療相比減少了重復(fù)性，采用GnRH-a僅需一月注射1次，患者的依從性相對(duì)提高，降低患者肝腎臟器官功能的損傷，其不足便是價(jià)格偏高。

4.2.2 米非司酮：米非司酮為孕激素拮抗劑也是19-去甲睪丸酮的衍生物，在受體中進(jìn)行拮抗作用進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)膜萎縮。米非司酮下丘腦中發(fā)揮拮抗作用，抑制分泌促黃體激素釋放激素，直接影響卵細(xì)胞中的雌二醇等激素分泌，誘使內(nèi)膜萎縮并干擾內(nèi)膜中血管，減少內(nèi)膜雌激素受體的靈敏度，致使增生細(xì)胞死亡。

4.2.3 促排卵藥：針對(duì)青春期和育齡期患者可使用促排卵藥，能促進(jìn)卵巢排卵后產(chǎn)生內(nèi)源性黃體酮同時(shí)抵抗雌激素內(nèi)膜增生。該治療方法僅適用于無(wú)不典型子宮內(nèi)膜增生患者，但不建議長(zhǎng)期使用，推薦用藥：氯米酚、人絨毛膜促性腺激素、尿促性腺激素等。

4.2.4 二甲雙胍：子宮內(nèi)膜癌被胰島素抵抗、高胰島素血癥、代謝紊亂等影響，且子宮內(nèi)膜增生和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜不典型增生也被直接影響，鑒于此，葡萄糖和胰島素代謝是子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生的關(guān)鍵。因臨床相關(guān)研究數(shù)據(jù)偏少，還需在二甲雙胍治療時(shí)進(jìn)一步研究患者的其他疾病影響因素之間的相關(guān)聯(lián)性，以開(kāi)闊此類(lèi)研究的前景。

4.3 手術(shù)治療。EH患者不建議全子宮切除，必要時(shí)可選擇手術(shù)治療：①由EH發(fā)展成AH且患者不愿再進(jìn)行藥物治療；②經(jīng)過(guò)治療檢測(cè)已轉(zhuǎn)為陰性的患者再次疾病復(fù)發(fā)；③治療一年的EH患者其內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率為0；④子宮不間斷異常出血患者；⑤患者不能堅(jiān)持定期隨訪并且依從性不高。這幾類(lèi)患者以全子宮切除手術(shù)為最佳。

對(duì)于有生育要求的患者或不能耐受手術(shù)的患者應(yīng)選擇藥物治療，保留生育治療的適應(yīng)證：①患者自行要求生育能力保留；②不超過(guò)45歲的患者；③用藥、妊娠無(wú)禁忌患者；④依從性高、能定期復(fù)查和隨訪的患者?；颊弑Ａ羯闹委煼椒ǎ孩?60 mg的醋酸甲地孕酮、250 mg的醋酸甲羥孕酮，均為每天口服2次；②含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（LNG-IUS），研究[3]認(rèn)為L(zhǎng)NGIUS對(duì)AH/EIN的逆轉(zhuǎn)率約90%。患者治療9至12個(gè)月后病情改善不大或者更嚴(yán)重需采取手術(shù)治療，一般情況下在6～9個(gè)月時(shí)其子宮內(nèi)膜可完全逆轉(zhuǎn)。每6～12個(gè)月行一次內(nèi)膜活檢，建議無(wú)癥狀、子宮保留且活檢兩次結(jié)果為陰的女性；治療期婦女，每3個(gè)月進(jìn)行內(nèi)膜活檢，以診斷性刮宮或者診斷性刮宮聯(lián)合宮腔鏡模式給予患者在用藥過(guò)程中或者撤退性出血后進(jìn)行療效評(píng)估，為患者再次制定合理的治療方案，以?xún)?nèi)膜活檢連續(xù)兩次為陰性停止治療，后續(xù)定期復(fù)查。要求生育患者在至少有一次子宮內(nèi)膜活檢轉(zhuǎn)陰后盡快妊娠，考慮到該病患者多數(shù)存在排卵障礙，自然妊娠概率普遍偏低，多數(shù)采取促排卵方式進(jìn)行生育治療，而沒(méi)生育要求患者一般給予孕激素后半周期序貫療法或選擇含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)進(jìn)行治療[14]。完成生育的患者國(guó)外建議產(chǎn)后盡快手術(shù)切除子宮，國(guó)內(nèi)對(duì)此處理尚有爭(zhēng)議，建議長(zhǎng)期隨訪、觀察。