肥厚型心肌病患者碎裂QRS波與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究進(jìn)展

李京秀 章富君 高敏 仇鑫 李學(xué)奇 王靜 王延林 狄欣欣 王慕秋 丁蓓蓓

1 肥厚型心肌病

肥厚型心肌病 (hypertrophic cardiomyopathy, HCM) 是心血管內(nèi)科臨床常見的疾病之一，是一種常染色體顯性遺傳性心臟病，以非對(duì)稱性的室間隔肥厚為主要特征，其組織學(xué)表現(xiàn)主要是心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂，伴有不同程度心肌細(xì)胞間質(zhì)的纖維化。臨床上根據(jù)左心室流出道 (left ventricular outflow tract, LVOT)是否存在梯度壓差，將HCM分為梗阻型和非梗阻型兩類[1-3]。遺傳學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)研究證實(shí)，編碼心肌的肌小節(jié)蛋白基因突變是HCM的主要病因。研究表明，大部分錯(cuò)義變異和截?cái)嘧儺惏l(fā)生在MYH7和MYBPC3兩個(gè)基因上，約占遺傳因素的80%以上；此外，還有一部分由非肌小節(jié)基因變異所造成[4-6]，迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約有2 000多個(gè)變異位點(diǎn)與HCM相關(guān)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HCM的全球患病率為1/500～1/200[7]。2014年ESC發(fā)布的HCM診斷和治療指南界定了HCM診斷的標(biāo)準(zhǔn)[8]：① 相關(guān)的影像學(xué)成像方法(如超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描)檢測(cè)顯示，并非完全因?yàn)樾呐K負(fù)荷異常所引起的左心室心肌某個(gè)或多個(gè)節(jié)段心室壁厚度≥15 mm；② 當(dāng)左心室壁厚度稍降低(13～14 mm)時(shí)，則需要進(jìn)一步追加評(píng)估患者的家族病史、非心臟方面的癥狀及臨床表現(xiàn)、心電圖結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢測(cè)結(jié)果等方面。

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，HCM是導(dǎo)致心臟性猝死 (sudden cardiac death，SCD)的常見原因之一，特別是在年輕患者群體中，其年猝死率為1%～2%。2011年AHA/ACC指南針對(duì)HCM患者強(qiáng)調(diào)了發(fā)生SCD的危險(xiǎn)因素[9]：既往有非持續(xù)性室速、持續(xù)性室速、心室顫動(dòng)、猝死發(fā)作病史；有SCD家族史；暈厥史；最大左心室室壁厚度；在運(yùn)動(dòng)情況下血壓反應(yīng)異常；左心室流出道的梗阻和左心室心尖部的室壁瘤等。綜上所述，對(duì)HCM患者進(jìn)行猝死風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)改善患者群體長(zhǎng)期預(yù)后具有重要的意義。2014年ESC指南納入了3 675例歐洲國(guó)家患者的多中心、回顧性、縱向隊(duì)列研究，并提出HCM患者SCD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[8,10]。HCM Risk-SCD方程式：5年內(nèi)發(fā)生SCD的可能性=1-0.998exp(預(yù)后指數(shù))，HCM患者預(yù)后指數(shù)=[0.159 398 58×左心室最大室壁厚度(mm)]-[0.002 942 71×左心室最大室壁厚度2(mm2)]+[0.025 908 2×左心房?jī)?nèi)徑(mm)]+[0.004 461 31×最大(靜息/Valsalva動(dòng)作)左心室流出道壓力階差(mmHg)]+[0.458 308 2×SCD家族史]+[0.826 391 95×非持續(xù)性室速]+[0.716 503 61×不能解釋的暈厥]-[0.017 999 34×臨床評(píng)估年齡(歲)]。

2 碎裂QRS波

碎裂QRS波 (fragmented QRS，fQRS)的定義如下：① 當(dāng)QRS波<120 ms時(shí)，在冠狀動(dòng)脈供血區(qū)域相鄰的2個(gè)導(dǎo)聯(lián)已經(jīng)存在，或是新出現(xiàn)QRS波3相波(如RSR′型)或多相波，并且可以排除完全性或不完全性束支阻滯，提示為fQRS[11]。② 當(dāng)為寬QRS波(≥120 ms)時(shí)，碎裂寬QRS波(f-wQRS)的定義如下：在冠狀動(dòng)脈供血區(qū)域的相鄰≥2個(gè)導(dǎo)聯(lián)(如前壁導(dǎo)聯(lián)V1—V5；側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)Ⅰ、aVL、V6；下壁導(dǎo)聯(lián)Ⅱ、Ⅲ、aVF)，如果R波出現(xiàn)2個(gè)切跡，或在S波降支或升支有>2個(gè)切跡，提示為f-wQRS。張穎等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在健康人群中fQRS的檢出率可高達(dá)5.1%，提示fQRS并非器質(zhì)性心臟病患者所特有。Sadeghi等[13]研究認(rèn)為fQRS是心肌缺血和心肌瘢痕造成的心室肌細(xì)胞激活不均勻所致。此外，有相關(guān)研究表明fQRS的發(fā)生是由于心室細(xì)胞正常去極化改變所致[14]。研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死患者尸檢時(shí)，壞死心肌中有呈島狀或點(diǎn)狀分布的存活心肌，這些存活的“孤島”心肌組織中穿插有大量的纖維組織結(jié)構(gòu)或心肌被纖維組織所包裹，從而使心肌除極延遲和緩慢，導(dǎo)致心室肌部分去極化和動(dòng)作電位上升速度減慢，在體表心電圖中表現(xiàn)為fQRS。目前，關(guān)于fQRS的發(fā)生機(jī)制，在心電學(xué)研究領(lǐng)域內(nèi)比較認(rèn)可的學(xué)說[15-19]有梗死區(qū)內(nèi)阻滯學(xué)說、梗死區(qū)周圍阻滯學(xué)說、多灶性梗死學(xué)說、局部心肌瘢痕理論學(xué)說、細(xì)胞間阻抗的變化學(xué)說等。

近年來，作為心電學(xué)領(lǐng)域無創(chuàng)指標(biāo)之一的fQRS，因其測(cè)量方法簡(jiǎn)單、便捷等優(yōu)點(diǎn)而備受業(yè)界的重視。fQRS因其產(chǎn)生與心肌瘢痕所引起的傳導(dǎo)延遲密切相關(guān)，而被應(yīng)用于心臟病患者的心血管疾病危險(xiǎn)分層與臨床預(yù)后評(píng)估。fQRS可作為冠心病患者急性心肌梗死事件、陳舊性心肌梗死瘢痕的標(biāo)記，冠心病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)，預(yù)測(cè)非缺血性心肌病患者心律失常事件發(fā)生的指標(biāo)，冠心病或非缺血性心肌病心臟性猝死的預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是Brugada綜合征、致心律失常性右室心肌病心電圖的標(biāo)志性表現(xiàn)之一。新近相關(guān)的臨床研究進(jìn)一步提示，fQRS對(duì)于HCM患者惡性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)有很強(qiáng)的預(yù)警作用[20]。

3 肥厚型心肌病患者碎裂QRS波與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、臨床預(yù)后的相關(guān)性

就診的HCM患者可見于各個(gè)年齡階段，并且其臨床表現(xiàn)具有較強(qiáng)的臨床異質(zhì)性：既可無任何臨床癥狀，也可表現(xiàn)為心絞痛、心悸、呼吸困難、體力活動(dòng)耐力降低、暈厥和猝死等。盡管循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示HCM患者心源性死亡的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)<1%/年，但HCM仍然是青年HCM患者和運(yùn)動(dòng)員群體發(fā)生SCD的最常見原因之一。年輕HCM患者群體的年猝死率為1%～2%。

Femenía等[21]2013年對(duì)13個(gè)中心102例植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的HCM患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示fQRS可以預(yù)測(cè)HCM患者心律失常事件的發(fā)生，是該病危險(xiǎn)分層的優(yōu)選指標(biāo)。Kang等[22]2014年對(duì)273例HCM患者的研究顯示，fQRS可作為HCM患者室性心律失常事件發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Debonnaire等[23]2015年對(duì)195例HCM患者的研究顯示，HCM不良心臟事件與3個(gè)及以上區(qū)域的fQRS及長(zhǎng)QTc有關(guān)。日本學(xué)者Nomura等[24]2015年的研究結(jié)果顯示，fQRS與HCM患者心力衰竭事件的發(fā)生具有高度相關(guān)性。該研究納入了94例HCM患者，其中31例合并有fQRS；在隨訪的4年期間，9例(9.57%)患者因心力衰竭入院治療[24]。?zylmaz等[25]2017年納入115例HCM患者進(jìn)行前瞻性觀察研究并隨訪5年，結(jié)果顯示，fQRS是HCM猝死風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立高危因素，且fQRS與室性心律失常事件的發(fā)生率升高密切相關(guān)。2019年，國(guó)內(nèi)馬長(zhǎng)生團(tuán)隊(duì)對(duì)120例HCM患者房顫消融的臨床研究結(jié)果顯示：在隨訪的13.4個(gè)月，71例(59.17%)患者出現(xiàn)fQRS，最常見于下壁導(dǎo)聯(lián)(58例，81.69%)，69例患者出現(xiàn)心律失常復(fù)發(fā)[26]。fQRS的出現(xiàn)是隨訪時(shí)心律失常復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；fQRS聯(lián)合QTc≥448 ms對(duì)心律失常復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。2019年，Tangwiwat等[27]納入144例HCM患者進(jìn)行臨床研究，單因素相關(guān)性分析結(jié)果顯示：fQRS與心肌纖維化有明顯相關(guān)性(OR=2.75，95%CI1.16～6.54)。2020年，Ratheendran等[28]對(duì)39例HCM患者的回顧性分析結(jié)果顯示：心臟磁共振檢查存在延遲釓強(qiáng)化患者出現(xiàn)fQRS的比例高于無延遲釓強(qiáng)化患者(84.61%vs. 10.00%，P<0.01)。fQRS預(yù)測(cè)瘢痕組織的敏感性為84.6%，特異性為90.0%，陽性預(yù)測(cè)值為95.6%，陰性預(yù)測(cè)值為69.2%。其研究結(jié)果再次證實(shí)：體表心電圖fQRS可作為預(yù)測(cè)HCM纖維化的間接指標(biāo)。國(guó)內(nèi)黃靜和等[29]2020年對(duì)70例HCM患者的研究結(jié)果顯示，3個(gè)及以上區(qū)域出現(xiàn)fQRS與HCM患者發(fā)生室性心律失常及SCD有關(guān)，其預(yù)測(cè)敏感性為30%，特異性為96%，提示fQRS在一定程度上能夠精準(zhǔn)篩選HCM高?；颊?。Ogura等[30]在2020年報(bào)道了對(duì)146例HCM患者5年的隨訪研究結(jié)果，與無fQRS的HCM患者相比，有fQRS的HCM患者室性心律失常事件的發(fā)生率更高；多元線性分析結(jié)果進(jìn)一步提示，新發(fā)fQRS的HCM患者發(fā)生室性心律失常事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Rattanawong等[31]在2020年對(duì)HCM患者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析，結(jié)果顯示存在fQRS的HCM患者發(fā)生惡性心律失常事件的風(fēng)險(xiǎn)是無fQRS的HCM患者的7倍；此項(xiàng)納入了673例HCM患者的Meta分析結(jié)果高度提示，fQRS可作為HCM患者高危心血管事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有力工具。

4 小結(jié)

fQRS是無創(chuàng)心電學(xué)領(lǐng)域的指標(biāo)之一，可作為HCM患者室性心律失常、SCD等高危心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)預(yù)警靶標(biāo)。在臨床工作中，fQRS聯(lián)合多種相關(guān)指標(biāo)，如家族史、突變基因的檢測(cè)結(jié)果、QTc、QRS離散度等作進(jìn)一步危險(xiǎn)分層，應(yīng)用于綜合評(píng)估HCM患者惡性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期臨床預(yù)后，具有重要的臨床價(jià)值。