無(wú)癥狀性房顫心電圖篩查與診斷的研究進(jìn)展

蔡天金 郭哲涵 賴仁奎 黃晶一 馬柳玲 黃文祥 李晉新

房顫是一種常見(jiàn)的心律失常，成年人群的總患病率為3.2%[1]。一項(xiàng)針對(duì)歐洲患者的研究表明，隨著人口的老齡化進(jìn)程，房顫患者的占比預(yù)計(jì)將從2010年的2.3%增大到2050年的3.5%～4.3%。房顫患者發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因是心力衰竭和缺血性卒中，高達(dá)5%的房顫患者以卒中為首發(fā)臨床表現(xiàn)，房顫與認(rèn)知能力下降之間也存在關(guān)聯(lián)。然而，有1/3的房顫是沒(méi)有明顯癥狀的，無(wú)癥狀性房顫如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、診斷和治療，可能暴露在持續(xù)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)中。口服抗凝藥可降低缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞和主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。房顫及其并發(fā)癥造成的醫(yī)療成本難以估算，因?yàn)檫@一成本還包括卒中幸存者的長(zhǎng)期護(hù)理和醫(yī)療費(fèi)用?！?020 ESC/EACTS心房顫動(dòng)診斷與管理指南》強(qiáng)調(diào)了房顫篩查的重要性，專門推薦了一些方法對(duì)無(wú)癥狀性房顫進(jìn)行篩查[4]，主要目標(biāo)是，通過(guò)在檢測(cè)到房顫的病例中開(kāi)始口服抗凝藥治療，來(lái)降低被篩查人群缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)、盡早預(yù)防血栓栓塞事件、保護(hù)心功能、減少認(rèn)知能力下降、降低不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，從而進(jìn)一步降低死亡率，并有可能消除未發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性心臟病和未經(jīng)治療的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，如高血壓、肥胖、飲酒和睡眠呼吸暫停等。

1 房顫篩查的目標(biāo)人群

房顫篩查中使用的兩種臨床策略是系統(tǒng)性篩查和機(jī)會(huì)性篩查。機(jī)會(huì)性篩查是指醫(yī)務(wù)人員對(duì)就診患者進(jìn)行脈搏觸診及心律聽(tīng)診，如果脈搏不規(guī)則，則進(jìn)一步行心電圖檢查確認(rèn)；系統(tǒng)性篩查即邀請(qǐng)所有目標(biāo)人群通過(guò)心電圖進(jìn)行篩查[5]。關(guān)于房顫的一級(jí)預(yù)防，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)現(xiàn)行的房顫指南建議>65歲患者通過(guò)脈搏或心電圖進(jìn)行機(jī)會(huì)性篩查(Ⅰ，B)，并考慮對(duì)>75歲或高危患者進(jìn)行系統(tǒng)性篩查(Ⅱa，B)，定期檢查植入的心臟裝置，檢測(cè)提示房顫的心房高頻率事件(AHRE)。在歐洲心律協(xié)會(huì)(EHRA)的一份共識(shí)文件中，應(yīng)用了ESC提出的一級(jí)預(yù)防篩查建議，并得到了亞太心律協(xié)會(huì)(APHRS)和拉丁美洲心律協(xié)會(huì)(SOLAECE)的認(rèn)可[6]。澳大利亞國(guó)家心臟基金會(huì)、澳大利亞和新西蘭心臟學(xué)會(huì)2018年發(fā)布了房顫指南，其中包括對(duì)>65歲的老年人進(jìn)行機(jī)會(huì)性篩查的建議以及通過(guò)心臟起搏器或除顫器的程控詢問(wèn)進(jìn)行篩查[7]。目前，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)還未發(fā)布關(guān)于房顫篩查的具體建議，因?yàn)槊绹?guó)尚未開(kāi)展任何國(guó)家級(jí)房顫篩查項(xiàng)目。關(guān)于房顫篩查可否減少卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前還缺乏相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究；關(guān)于短時(shí)程無(wú)癥狀性房顫發(fā)作可否預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)，也缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，因此，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組和英國(guó)國(guó)家篩查委員會(huì)不建議開(kāi)展房顫篩查。

關(guān)于系統(tǒng)性篩查，瑞典的一項(xiàng)STROKESTOP研究中，75歲以上患者的房顫篩查接受率為53.8%，房顫?rùn)z出率為3.0%[8]。年齡越大，系統(tǒng)性篩查的檢出率越高，可能與老年人的房顫發(fā)病率較高有關(guān)。因系統(tǒng)性篩查采用的具體方法不同，結(jié)果有很大差異，敏感性為86%～100%，特異性為75%～98%。房顫篩查可否降低卒中或死亡等嚴(yán)重后果的發(fā)生率，目前尚未被充分證實(shí)。

系統(tǒng)性篩查存在成本較高、需要大量心內(nèi)科?？漆t(yī)師等缺點(diǎn)，而機(jī)會(huì)性篩查性價(jià)比高，但耗時(shí)長(zhǎng)，不適合大規(guī)模進(jìn)行[9]。目前2016 ESC指南推薦對(duì)>65歲的患者進(jìn)行機(jī)會(huì)性篩查(Ⅰ，B)，對(duì)>75歲或存在卒中高風(fēng)險(xiǎn)的患者可考慮進(jìn)行系統(tǒng)性篩查(Ⅱb，B)[10]。

2 房顫篩查的方法

篩查無(wú)癥狀性房顫的方法有很多，傳統(tǒng)篩查方式包括手動(dòng)脈搏觸診和12導(dǎo)聯(lián)心電圖。以脈搏不規(guī)則為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，脈搏觸診對(duì)房顫診斷的敏感性為91%，特異性為74%。12導(dǎo)聯(lián)心電圖是診斷房顫的金標(biāo)準(zhǔn)，行12導(dǎo)聯(lián)心電圖前進(jìn)行脈搏觸診具有更高的成本效益比。EHRA共識(shí)文件和ESC指南建議，對(duì)>65歲的患者先采用脈搏觸診，再進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)心電圖篩查[11]。

新的檢測(cè)方式可借助各種手持、可穿戴或植入式設(shè)備，以檢測(cè)受檢者的心律及心率。智能手表(腕帶)使用光容積描記術(shù)監(jiān)測(cè)心律失常，最近的迭代產(chǎn)品已經(jīng)能整合單導(dǎo)聯(lián)心電圖。非侵入式示波儀(如血壓監(jiān)測(cè)儀)能夠檢測(cè)不規(guī)則脈搏。手持心電設(shè)備(包括智能手機(jī)中集成的應(yīng)用程序)的用戶可通過(guò)將雙手的手指貼靠在設(shè)備上生成單導(dǎo)聯(lián)心電圖來(lái)檢測(cè)房顫。手持式或可穿戴式單導(dǎo)聯(lián)心電圖描記通常仍需使用傳統(tǒng)的12導(dǎo)聯(lián)心電圖，以確保房顫的正確診斷。長(zhǎng)程記錄心電圖的方法(如動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)儀、貼片和植入式心臟檢測(cè)儀)盡管價(jià)格較貴，但檢測(cè)房顫的敏感性更高。對(duì)臨床醫(yī)生、檢測(cè)設(shè)備提供方和患者(也可能是消費(fèi)者)而言，他們出于各自的訴求，都有自認(rèn)為“最佳”的房顫?rùn)z測(cè)設(shè)備，但從本質(zhì)上說(shuō)，最適合的才是最好的，房顫?rùn)z測(cè)設(shè)備的選擇最終還要綜合考慮房顫和卒中的潛在風(fēng)險(xiǎn)、便利性和成本等因素。

2.1 單導(dǎo)聯(lián)手持式心電圖儀

使用能夠描記單導(dǎo)聯(lián)心電圖波形的手持設(shè)備篩查房顫，是近年來(lái)許多患者采用的方法，手持設(shè)備可進(jìn)行一次性或間歇性篩查。鑒于大多數(shù)研究表明該設(shè)備診斷的敏感性和特異性遠(yuǎn)高于90%，因此無(wú)須進(jìn)行確認(rèn)性心電圖記錄。在Engdahl等[12]進(jìn)行的瑞典逐步篩查研究中，2周的間歇性單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄使得新發(fā)房顫的檢出率提高到7.4%(95%CI5.2～10.4)。SEARCH-AF研究[13]和STROKESTOP研究[8]進(jìn)行了成本效益分析，盡管都表明房顫篩查的成本效益是較高的，但這兩項(xiàng)研究都基于相當(dāng)高比例的篩查陽(yáng)性患者接受并堅(jiān)持口服抗凝藥治療。大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)REHEARSE-AF[14]使用AliveCor Kardia監(jiān)視器(可連接到支持WiFi的iPod上)，納入1 001例≥65歲、既往無(wú)房顫、CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的患者，將他們分為隨機(jī)篩查組和未進(jìn)行隨機(jī)篩查的常規(guī)護(hù)理組，隨機(jī)篩查組利用AliveCor Kardia獲取心電圖(iECGs)，12個(gè)月內(nèi)每周在家中接受兩次單導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，總共記錄60 440次心電圖；研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在隨機(jī)篩查組的500例患者中有19例(3.8%)被診斷為房顫，而在常規(guī)護(hù)理組的501例患者中有5例(1.0%)被診斷為房顫(P=0.007)。Halcox等[14]的研究結(jié)果表明>65歲、卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的患者利用每周兩次的單導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測(cè)診斷房顫的概率較常規(guī)護(hù)理組更高，但隨機(jī)篩查組和常規(guī)護(hù)理組的缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

盡管手持設(shè)備和貼片式設(shè)備都可提高房顫?rùn)z出率，但兩種設(shè)備的使用方法不同。貼片式設(shè)備可被視為延長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)心電圖，Zio貼片可以在身體上連續(xù)檢測(cè)14 d；手持設(shè)備用于較長(zhǎng)時(shí)間的隨機(jī)測(cè)量，只能用于篩查或隨訪心律失常患者。貼片式設(shè)備可記錄24 h至數(shù)周，連續(xù)心電圖檢測(cè)比間歇心電圖的隨機(jī)測(cè)量具有更高的診斷率，因此，與手持設(shè)備相比，使用貼片式設(shè)備的優(yōu)勢(shì)在于可提高無(wú)癥狀性心律失常的診斷率，但由于連續(xù)心電圖檢測(cè)時(shí)皮膚貼片的刺激可能引起受檢者不適，因此會(huì)影響其依從性。

2.2 基于光電容積脈搏波描記法的設(shè)備

光電容積脈搏波描記法(photo plethysmo graphy，PPG)可以檢測(cè)和記錄外周脈搏的波形和頻率[15]?；谶@種技術(shù)研發(fā)出很多新型篩查設(shè)備，如智能手表、腕帶、智能手機(jī)、可穿戴背心等，但其中只有少數(shù)可穿戴設(shè)備能同時(shí)描記心電圖，以蘋果手表系列4和AliveCor生產(chǎn)的Kardia設(shè)備(包括Kardia Band表帶和智能手機(jī)附件Kardia Mobile)為代表。但在Apple Heart研究中，只有6%的參與者>65歲，說(shuō)明這類新設(shè)備的使用人群普遍比較年輕?？紤]到假陽(yáng)性可引起患者焦慮，增加醫(yī)療系統(tǒng)負(fù)擔(dān)，所以這類設(shè)備的檢測(cè)特異性通常被設(shè)定得較高，特異性一般設(shè)為92%、敏感性設(shè)為90%。Kardia Mobile上市時(shí)間最長(zhǎng)，相關(guān)研究較多。2013年Lau等[16]發(fā)表了AliveCor房顫?rùn)z測(cè)算法的首次驗(yàn)證研究，發(fā)現(xiàn)敏感性為98%，特異性為97%，隨后的幾項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。使用AliveCor設(shè)備并輔以醫(yī)生復(fù)查對(duì)心律失常的評(píng)估更有效，凸顯了在應(yīng)用可穿戴心電監(jiān)測(cè)技術(shù)時(shí)，醫(yī)師隨訪在最大限度地提高診斷效率和減少誤診方面的重要性。設(shè)計(jì)成背心樣式的心電監(jiān)測(cè)系統(tǒng)則具有更好的舒適性，其作為紡織品彈性較好，因此很容易適應(yīng)患者的運(yùn)動(dòng)。這類生物醫(yī)學(xué)設(shè)備通過(guò)集成到服裝中的電極來(lái)捕捉心電信號(hào)，使其能夠在30 d內(nèi)無(wú)創(chuàng)地獲取心電信號(hào)，這些心電信號(hào)可體現(xiàn)為單導(dǎo)聯(lián)或多導(dǎo)聯(lián)心電圖，并有心電時(shí)間預(yù)警功能，以上信息均可通過(guò)藍(lán)牙實(shí)時(shí)傳輸?shù)街悄苁謾C(jī)上，以供存儲(chǔ)和分析。移動(dòng)醫(yī)療心電圖記錄儀通過(guò)普及的設(shè)備(包括基于智能手機(jī)的應(yīng)用程序或手表)，可以在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)頻繁捕捉簡(jiǎn)短(如30 s)的間歇性或非持續(xù)性心律失常[17]。大多數(shù)已發(fā)表的研究?jī)H僅驗(yàn)證了可穿戴式心電監(jiān)護(hù)儀在使用方面的數(shù)據(jù)，很少有針對(duì)患者臨床結(jié)局或成本效益方面的大規(guī)模研究。REPEATE-AF研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，Kardia Mobile檢測(cè)到更多的房顫，但該研究并沒(méi)有比較臨床結(jié)果的差異[14]。由于目前還不清楚檢測(cè)到房顫怎樣的發(fā)作負(fù)荷和具體持續(xù)時(shí)間才應(yīng)被視為有意義[18]，因此臨床醫(yī)生必須警惕房顫的過(guò)度診斷以及口服抗凝藥等過(guò)度治療導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)。REPECTE-AF和其他幾項(xiàng)研究證實(shí)了房顫篩查對(duì)預(yù)防卒中具有較高的成本效益。正在進(jìn)行的iHEART研究則調(diào)查Kardia Mobile提供信息以及后續(xù)干預(yù)對(duì)患者預(yù)后的影響，包括房顫的復(fù)發(fā)和生活質(zhì)量的評(píng)分等[19]。

2.3 心臟植入式電子設(shè)備

植入式循環(huán)記錄儀(implantable loop recorder，ILR)是一種小型設(shè)備，它被植入胸部皮下，用于長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的心電事件記錄，目前主要用于暈厥查因。在一些研究中，ILR也被用于高危患者的房顫篩查，一般檢測(cè)到的房顫發(fā)生率非常高(30%)[3, 20-21]。CRYSTAL-AF研究使用ILR檢測(cè)>30 s的房顫發(fā)作，該設(shè)備在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)分別檢測(cè)到8.9%和12.4%的患者發(fā)生房顫[21-23]；然而，“檢測(cè)到>30 s的房顫發(fā)作”是任意定義的，沒(méi)有證據(jù)表明發(fā)作>30 s的房顫與缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更具臨床相關(guān)性，從而導(dǎo)致在這種情況下確定無(wú)癥狀性房顫的治療決策變得更為復(fù)雜。由于ILR植入屬于有創(chuàng)性操作、設(shè)備成本高、長(zhǎng)期隨訪需要較大工作量等原因，因此該設(shè)備在房顫篩查中的應(yīng)用受到一定限制。目前，一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)研究旨在揭示ILR檢出的房顫對(duì)卒中發(fā)病率的影響[24]。

現(xiàn)代起搏器和植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implanta-ble cardiovertor defibrillator，ICD)允許監(jiān)測(cè)、儲(chǔ)存和判定包括房顫在內(nèi)的心律失常。心房高頻事件(atrial high-rate episodes，AHRE)在設(shè)備詢問(wèn)期極為常見(jiàn)，大部分心臟植入式電子設(shè)備均有識(shí)別AHRE的功能。AHRE的定義在不同的臨床試驗(yàn)中有所不同，通常定義為心房率>175～190次/min[25]。2003年Glotzer 等[26]首次證實(shí)了AHRE與不良臨床結(jié)局之間的聯(lián)系：一次發(fā)作≥5 min、AHRE發(fā)生頻次>220次/min的患者發(fā)生卒中或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍，而發(fā)生永久性房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加5.9倍。ACC 2008年會(huì)公布的TRENDS研究結(jié)果顯示，AHRE負(fù)荷>5.5 h/d的患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍[27]。2012年Shanmugam等[28]研究表明，在心力衰竭和接受心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)的患者中，如果AHRE發(fā)生頻次>180次/min且AHRE負(fù)荷>3.8 h/d，則血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加9倍。2012年起搏器患者無(wú)癥狀房顫和卒中評(píng)估以及ASSERT研究發(fā)現(xiàn)，在既往未診斷為房顫的患者中，如果AHRE持續(xù)至少6 min且發(fā)生頻次>190 次/min，則其發(fā)生卒中或系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍[29]。2014年SOS AF卒中預(yù)防策略研究中，在對(duì)10 000例患者的匯總分析中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間>1 h的AHRE與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2.1倍相關(guān)[30]。上述研究表明，心臟植入式電子設(shè)備檢測(cè)到的AHRE與不良臨床結(jié)果之間存在明顯關(guān)聯(lián)。然而，這種關(guān)聯(lián)并不能證明AHRE是導(dǎo)致不良臨床結(jié)果的原因，AHRE可能只是更容易發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，而不是引發(fā)卒中的直接原因[31]。需要注意的是,上述試驗(yàn)中使用了不同的AHRE持續(xù)時(shí)間定義：TRENDS試驗(yàn)要求AHRE負(fù)荷>5.5 h/d，以證明臨床結(jié)果惡化[27]；而ASSERT研究?jī)H要求AHRE單次發(fā)作>6 min，也沒(méi)有明確證據(jù)表明口服抗凝藥治療可降低該人群的卒中風(fēng)險(xiǎn)[29]。

3 討論

針對(duì)特定目標(biāo)人群的房顫篩查有幾個(gè)潛在的好處：① 及時(shí)識(shí)別未診斷的房顫患者；② 經(jīng)口服抗凝藥治療獲益并預(yù)防卒中；③ 采取更及時(shí)的干預(yù)措施以降低房顫負(fù)荷和減輕癥狀。盡管人們對(duì)房顫篩查很感興趣，但仍有一些尚未解決的關(guān)鍵問(wèn)題，包括哪些人群需要篩查、使用什么設(shè)備、使用什么方法、篩查多長(zhǎng)時(shí)間，以及多長(zhǎng)的房顫持續(xù)時(shí)間或多大的負(fù)荷足以證明啟動(dòng)口服抗凝藥的合理性。尚未有充分的臨床證據(jù)表明，房顫的篩查能使卒中或其他不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低。早期識(shí)別和治療的潛在獲益必須與篩查帶來(lái)的潛在危害和不確定性做風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。即使在目標(biāo)人群中應(yīng)用非常特殊的篩查試驗(yàn)也會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性診斷，從而導(dǎo)致不必要的口服抗凝藥治療以及增加出血風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)時(shí)程檢測(cè)較短時(shí)程檢測(cè)能提高房顫的檢出率，但其臨床意義尚不明確。鑒于房顫負(fù)荷與卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的證據(jù)缺乏，目前尚不清楚通過(guò)長(zhǎng)時(shí)程篩查檢測(cè)到的偶發(fā)和短時(shí)程的房顫發(fā)作是否會(huì)增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，以及是否適合口服抗凝藥。并非所有的心律檢測(cè)方法都能確診房顫，有些檢測(cè)方法可能不準(zhǔn)確，甚至還需要心電圖檢查進(jìn)一步確認(rèn)[15,32-34]；而假陽(yáng)性結(jié)果會(huì)導(dǎo)致患者焦慮，增加醫(yī)療成本[11,14,35]。

篩查的可能危害包括敏感性和特異性低于100%所導(dǎo)致的假陰性和假陽(yáng)性。在英國(guó)SAFE試驗(yàn)中，以12導(dǎo)聯(lián)心電圖作為檢測(cè)手段，通過(guò)對(duì)99例診斷為房顫及1 355例診斷為竇性心律的心電圖進(jìn)行分析，99例房顫患者中只有79例確實(shí)為房顫，敏感性為80%，1 355例竇性心律患者中有114例誤認(rèn)為房顫，特異性為92%[36]。假陽(yáng)性可能導(dǎo)致無(wú)房顫患者接受口服抗凝藥治療，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而假陰性則使患者暴露于無(wú)口服抗凝藥治療的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于房顫篩查對(duì)患者心理影響的數(shù)據(jù)有限。英國(guó)SAFE研究收集了房顫篩查前后患者的焦慮水平和生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明大多數(shù)參與者可以接受篩查，但陽(yáng)性者的焦慮水平較高[37]。據(jù)報(bào)道，房顫患者對(duì)口服抗凝藥治療的依從性很高[12]。房顫篩查期間發(fā)現(xiàn)的心電圖異常可能會(huì)帶來(lái)額外的檢查，包括冠狀動(dòng)脈造影和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建等侵入性操作，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致造影劑腎病和過(guò)敏反應(yīng)等。房顫的電生理檢查和消融治療也存在類似的風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止，還沒(méi)有研究報(bào)道后續(xù)這些侵入性操作的實(shí)施情況。合理、高效、經(jīng)濟(jì)的篩查手段能有效提高房顫的檢出率、知曉率和治療率，具有重要的臨床意義。在我國(guó)，關(guān)于房顫篩查的目標(biāo)人群、能實(shí)現(xiàn)最大臨床獲益和最高成本效益的篩查手段，仍亟須進(jìn)一步探討。