慢性腎臟病核心結局指標集構建的研究進展

李雪，單巖，高雅靖，蔣鑫鑫，蔣婷婷，周越，蔡利，王紅

慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)已成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題，影響全世界8%～16%的人口，且發(fā)病率逐年增高[1-2]。近年來，關于腎臟病領域的臨床試驗在不斷增加，但晚期CKD患者病死率仍高于一般人群，生活質量低于癌癥和其他慢性疾病[3-5]。調查發(fā)現(xiàn)，CKD領域的研究存在結局指標單一、指標不規(guī)范、報告格式不統(tǒng)一等問題[6]，導致缺乏對臨床試驗安全性、有效性的完整性評價，無法為腎臟病的治療與決策提供高質量的臨床證據(jù)。2014年國際腎臟病領域啟動了關于腎臟病標準化結局倡議(Standardized Outcomes in Nephrology，SONG)[7]，旨在建立CKD各個方面的核心結局，包括血液透析、腹膜透析、腎移植以及兒童和青少年腎臟病。標準化的結果報告是實現(xiàn)循證指導和改善患者臨床護理的關鍵，能夠促進臨床決策，提高臨床研究的水平和價值。目前國內(nèi)尚缺乏以CKD患者為中心，綜合醫(yī)護人員及照顧者等多方觀點的核心結局指標集。因此，本文對國外腎臟病核心結局指標集(Core Outcome Sets，COS)成果進行綜述，介紹構建的必要性、研制與工具選擇方法，總結我國核心結局指標集構建的現(xiàn)狀，以期推動適應我國文化背景的腎臟病核心結局指標集的開發(fā)與應用。

1 CKD領域核心結局指標集構建的必要性

1.1核心結局指標集的起源及發(fā)展 核心結局指標集是指在特定的健康或衛(wèi)生保健領域中，干預性試驗應測量和報告的最小的、標準化的結局指標集合[8]。核心結局指標集的開發(fā)最早起源于20世紀70年代末，世界衛(wèi)生組織首次在癌癥臨床試驗中提出標準化結局指標，并制定指導手冊[9-10]。1992年，風濕病臨床試驗結局指標工作組(The Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trial，OMERACT)開發(fā)關于風濕病的核心結局指標并促進在臨床試驗中使用[11-12]。為促進全球范圍內(nèi)對核心結局指標集的推廣與使用，形成統(tǒng)一的方法學標準，2011年國際循證醫(yī)學領域的方法學專家提出了“有效性試驗核心結局指標”(Core Outcome Measures in Effectiveness Trials，COMET)的倡議[13]，成立工作小組，收集整理核心結局指標集相關學術資源，構建COMET數(shù)據(jù)庫免費提供學術交流平臺。近年來，核心結局指標集逐漸引起各個疾病領域專家的關注，研制數(shù)量不斷增長。報告顯示，目前在COMET數(shù)據(jù)庫中注冊的核心結局指標集項目已有1 000多項，其中發(fā)表的核心結局指標集近百余項，正在進行的研制項目約150項，涉及70多個領域[14-15]。包括癌癥、心臟病、慢性疼痛、癡呆、皮膚病、血液疾病和耳炎等，其中研究最多的疾病類型是癌癥，已有45個[16]。

1.2核心結局指標集構建對于CKD患者的必要性 近年來，CKD逐漸成為全世界病死率和發(fā)病率的重要原因，需要接受腎臟代替治療的人數(shù)持續(xù)增加[2-3]。由于治療的長期性、復雜性及高風險性，CKD患者面臨并發(fā)癥高、經(jīng)濟壓力大以及生活質量受損等多方面的負擔。在這種復雜的環(huán)境中，應通過臨床試驗來報告醫(yī)生、患者、照顧者等多方最為關心的結果，促進建立以病人為中心的護理，將患者價值觀納入研究優(yōu)先次序的設計中，推動患者與醫(yī)生的共同決策和疾病管理。目前，由于缺乏標準化核心結局集的報告規(guī)范，選擇性報告導致出現(xiàn)報告偏倚、數(shù)據(jù)缺失等問題，無法為臨床決策提供高質量證據(jù)[17-18]。因此，構建一套CKD領域的核心結局指標集，根據(jù)所有利益相關者的共同優(yōu)先事項制定標準化成果報告，將有助于促進醫(yī)患共同決策、改善日常護理質量。

2 核心結局指標集的構建與工具選擇方法

2.1核心結局指標集的構建方法 目前，對于核心結局指標集的研究方法并無統(tǒng)一的“金標準”，但德爾菲法成為研制的基礎方法。2017年，COMET工作組發(fā)布了《COMET手冊1.0版》[19]，將定量與定性研究結合，規(guī)范核心結局指標集的研制流程標準。調查顯示，85%的研究使用德爾菲法調查或結合其他方法，僅有25%的研究使用定性與定量結合的方法，包括德爾菲法調查、質性訪談、焦點/專家小組、共識會議[20]。關于SONG的項目依據(jù)OMERACT、COMET、基于共識標準選擇健康測量工具(Consensus-based Standards for the Selection of Health Mea-surement Instruments，COSMIN)工作組的核心結局指標集方法指導，結合CKD不同發(fā)展階段的疾病特點以及臨床研究的現(xiàn)狀進行研制，構建方法如下：①確定疾病范圍，針對CKD發(fā)展的某一具體階段進行構建。②收集基礎數(shù)據(jù)，全面查詢國內(nèi)外相關文獻。③進行系統(tǒng)評價，將數(shù)據(jù)進行整理、分類和提取。④組建專家小組，遴選核心條目，識別重要的優(yōu)先事項。⑤對所有利益相關者進行半結構訪談，包括臨床專家、護理人員、患者及照顧者、基礎研究人員、政策制定者、行業(yè)代表等。⑥將確定的核心條目進行2輪德爾菲法調查。⑦舉行協(xié)商一致研討會，就最終核心結局指標集條目達成共識，確保核心集的公認度。

2.2工具選擇方法 在核心結局指標集的構建過程中，針對每一個具體的結局指標選擇最佳的測量工具是構建核心結局指標集的重要一步，減少不同研究工具選擇的多樣性，可以提高臨床試驗的可比性與共享性。2016年，核心指標集報告規(guī)范(Core Outcome Set-STAndards for Reporting，COS-STAR)[21]發(fā)布，以提高核心結局指標集研究報告的規(guī)范性。同年，COS-STAR工作組聯(lián)合COSMIN工作組發(fā)布了結局測量工具的指南[22]。依據(jù)該指南進行測量工具的選擇，共有4個步驟：①明確測量目標及目標人群。在選擇工具前，要明確結局指標的概念以及目標人群的特征，不同領域以及疾病的不同表現(xiàn)使用不同的測評工具。②全面搜索相關結局指標測量工具的文獻，可通過系統(tǒng)評價、文獻檢索、圖書資料、網(wǎng)站會議等途徑進行全面查詢。③評價結局測量工具的質量，依據(jù)COSMIN工作組指定的清單對指標測評工具進行評估。COSMIN清單包括12個框架[23]，共119個條目，其中有9個測量屬性達成共識，包括內(nèi)容效度、結構效度、內(nèi)部一致性、信度、測量誤差、假設檢驗、跨文化效度、效標效度、反應度。同時，需要對確定的測量工具進行整體評價，進一步檢驗測評工具的可行性。④最終確定該核心結局指標的測量工具集。依據(jù)實踐指南，CKD領域在進行測量工具的選擇時，要明確具體的疾病階段、特點，結合干預措施以及研究目的選擇最佳的測量工具。目前，針對CKD領域核心結局指標集的構建還未形成統(tǒng)一規(guī)范的結局指標測量集，這也是未來需進一步探索努力的方向，以期更好地推進核心結局指標集在CKD臨床試驗中的應用。

3 CKD核心結局指標集的內(nèi)容

關于CKD領域的核心結局指標集的構建，目前已涉及到血液透析、腹膜透析、腎臟移植、兒童和青少年腎臟病，項目啟動于2014年，最初的重點是血液透析。針對CKD的不同發(fā)展時期患者的核心結局指標集內(nèi)容不同，各利益群體所表現(xiàn)的優(yōu)先次序與價值需求各有差異。

3.1血液透析的核心結局指標集內(nèi)容 關于建立血液透析標準化結局(Standardised Outcomes in Nephrology-Haemodialysis，SONG-HD)國際共識研討會在2015年舉辦，依據(jù)OMERACT和COMET方法指導，105例患者和相關護理人員進行焦點小組的討論、投票得出68個結果，利用主題分析法，最終確定4個主題，10個核心結果[24-26]。4個主題分別是：良好的生活、控制結果的能力、對疾病的不可感知性和敏感性以及血液透析的嚴重性和入侵性?；颊吲琶笆暮诵慕Y果是：疲勞/精力、生存率(患者定義為韌性和應對能力)、旅行能力、無透析時間、對家庭的影響、工作能力、睡眠、焦慮/壓力、血壓下降和食欲/味覺缺乏。盡管血液透析試驗通常側重于諸如死亡、不良事件和生物標志物等結果，但患者傾向于優(yōu)先考慮與其日常生活質量和與福祉更相關的結果。研究人員需要考慮可能改善這些結果的干預措施，并在試驗中測量和報告與患者相關的結果，臨床護士應充分利用這些結果促進以患者為中心的護理，制定基于患者優(yōu)先事項價值觀的共享決策。

3.2腹膜透析的核心結局指標集內(nèi)容 關于建立SONG-PD共識研討會于2018年5月在溫哥華舉行，19例患者/護理人員和51名其他領域衛(wèi)生專業(yè)人員出席了會議，討論形成了4個主題，7個核心結果。4個主題是[27]：①生活參與是研究方案制定的主要目標，反映出腹膜透析患者對靈活性和自由的需要。②疲勞的影響，參與者認識到疲勞是影響患者的一個主要因素，關注疲勞對患者參與生活能力的影響。一些會議參與者還認為疲勞是一種心理問題，包括情緒疲勞和抑郁。③增強準備和規(guī)劃的能力，患者需要了解更多關于膜功能的信息，以確保對腹膜透析的依從性與自我管理。④將影響因素與核心因素區(qū)分。所有利益相關者支持確定的7個核心結果是[28]：腹膜透析相關感染、膜功能、腹膜透析衰竭、心血管疾病、導管并發(fā)癥、死亡和生命參與。與血液透析的核心結局指標集結果相比，腹膜透析更強調為患者帶來的治療靈活性，希望保持和延長技術生存率，避免轉移到血液透析，這是腹膜透析核心結果至關重要的一點。經(jīng)過一系列標準的構建方法，建立基于共識的優(yōu)先核心成果，更好地為共同決策提供信息。但由于SONG-PD的核心結局指標集處于初步構建階段，針對每項核心內(nèi)容的測量工具還未形成統(tǒng)一標準，因此未來應進一步確定經(jīng)過標準化驗證的衡量工具。

3.3腎臟移植的核心結局指標集內(nèi)容 腎內(nèi)科-腎移植的標準化結局(The Standardized Outcomes in Nephrology-Kidney Transplantation，SONG-Tx)共識研討會于2016年啟動[29]，分別在波士頓和香港進行，為促進不同觀點和知識的交流，將來自不同學科和國家的患者/照料者以及衛(wèi)生專業(yè)人員進行混合分組，經(jīng)過一個在線的3輪德爾菲法調查，參與者討論腎移植試驗核心結果領域的開發(fā)和實施，最終確定七大主題[30]：①移植結果的極端重要性包括對透析的普遍恐懼，對移植功能含義的理解，擔心排斥反應和含糊不清的術語；②移植物健康的重要性；③對死亡的認識——死亡的必然性(患者)、防止過早死亡(臨床醫(yī)生)和確保安全(監(jiān)管機構)；④患者生活參與；⑤移植的特異性；⑥對干預措施的可行性和長期影響的思考；⑦識別結果的嚴重性梯度。最終，所有利益相關者支持將移植物健康、病死率、心血管疾病、感染、癌癥和患者的生命參與納入核心結局指標集。

3.4兒童和青少年腎臟病的核心結局指標集內(nèi)容 患有CKD的兒童和青少年具有更高的病死率和危及生命的共病風險，以及面對侵入性治療后引起的并發(fā)癥和生活方式的限制，因此臨床試驗報告中應更側重對患兒生活方式、心理健康、社會功能以及成長發(fā)展的研究。關于腎臟病-兒童和青少年標準化結果(Standardized Outcomes in Nephrology-Children and Adolescents，SONG-KIDS)項目于2016年開始實施[31]，共召開2個利益相關者研討會，分別于2018年10月在美國圣地亞哥和2019年4月在澳大利亞墨爾本舉行，參與者包括CKD兒童、家庭/護理人員和健康專業(yè)人士，與會者審查和討論潛在的核心結局指標，總結2次國際研討會的內(nèi)容，最終確定4個主題[32]：①生存和生活參與是共同的第一要務；②協(xié)調孩子與家庭的關系，包括傾聽孩子的心聲、家庭日常監(jiān)測血壓、腎功能等；③確保兒童在不同階段的適應發(fā)展；④實行切實有效的措施，以測量兒童長期復雜的臨床結果。同時，所有利益相關者討論確定將病死率、感染、生活參與和腎功能作為CKD兒童的核心結果域。

從已構建的4種核心結局指標集的內(nèi)容來看，不同疾病的發(fā)展階段患者的優(yōu)先事項各不相同，但是都表達了患者生活參與的價值需求。隨著“以病人為中心”醫(yī)學的發(fā)展，患者的自我實現(xiàn)與回歸社會的需求日漸增大。在腎臟病的不同發(fā)展階段，患者的優(yōu)先事項順序各有差異，血液透析患者疲勞、應對能力、生活參與等方面的要求較為突出，而由于腹膜透析的靈活性更強，患者可在家中自我進行，所以體現(xiàn)出腹膜透析相關并發(fā)癥預防及處理的需求較為靠前。腎臟移植患者更注重移植的成功率與患者自身的適應。生存和適應成長發(fā)展是兒童和青少年CKD人群的最優(yōu)先事務。由此可得，在臨床中針對不同治療措施的腎臟病患者，需要提供更具有針對性的干預措施，以提高護理的質量和水平。

4 我國核心結局指標集構建現(xiàn)狀及啟示

核心結局指標集的研究在我國發(fā)展較晚，最早在2013年將此概念引入我國[33]。目前，國內(nèi)核心結局指標集的開發(fā)主要集中在中醫(yī)藥領域，2014年在COMET網(wǎng)站注冊了關于應用中藥治療穩(wěn)定型心絞核心結局指標集開發(fā)的研究[34]。隨后，國內(nèi)學者相繼開始對中醫(yī)藥臨床療效評價中核心結局指標集理論、形成路徑以及相關方法學的探索，進行關于中醫(yī)藥治療高脂血癥、針刺治療偏頭痛核心結局指標集開發(fā)的研究[35-37]。2018年成功發(fā)表第一個中醫(yī)臨床試驗中核心結局指標集的研究方案，2019年中國臨床試驗核心指標集中心成立并舉辦首屆培訓班[38]，推動了我國核心結局指標集的研究發(fā)展。但對于CKD領域的研究還未見報道。目前我國CKD發(fā)病率高達10.8%，伴隨疾病的進展和惡化，患者、家屬以及社會經(jīng)濟和公共衛(wèi)生事業(yè)面臨極大壓力[39]。近年來，關于腎臟病相關的臨床試驗在不斷增加，但隨機對照試驗的方法學及報告質量仍普遍尚低，無法為臨床實踐提供高質量證據(jù)，同時不同主體對于同一健康問題的關注點有所不同，國外腎臟病領域的核心結局指標集未能體現(xiàn)我國患者的價值需求，因此建立適應我國文化背景、規(guī)范的結局指標集是推動腎臟病臨床研究結果向臨床實踐轉化、提高研究價值、建立高質量臨床試驗標準的重要一步。

縱觀整體，我國慢性腎臟病領域的核心結局指標集開發(fā)應借鑒以下經(jīng)驗：①加強國際間合作，目前核心結局指標集的開發(fā)主要集中在歐美國家，國際共識程度不足，因此我國應與不同國家的研究團隊加強聯(lián)系，豐富核心指標集的內(nèi)容，建立應用更為廣泛的腎臟病領域的核心結局指標集。②進一步細化和規(guī)范疾病分類，針對腎臟病發(fā)展的不同階段、不同干預方法、不同人群進行探索，補充相關特異指標，建立更完善和實用的核心結局指標集，避免同一疾病多個核心結局指標集造成資源浪費。③納入更多相關群體，豐富參與核心結局指標集研制的群體類型，以促進相關核心結局指標集的研制結果更具代表意義。④不斷發(fā)展研制的方法學與工具，促進結局指標測量工具的選擇與確定，為核心結局指標集的推廣應用提供更多支持。隨著循證醫(yī)學以及臨床共享決策的發(fā)展，國內(nèi)學者應積極利用我國中醫(yī)藥核心結局指標集研發(fā)的經(jīng)驗，關注國內(nèi)外腎臟病研究空白領域，積極構建核心結局指標集，以期能更好地為臨床醫(yī)療提供強有力的證據(jù)。