非酒精性脂肪性肝病血清學(xué)無(wú)創(chuàng)診斷的研究進(jìn)展

桑 潮，梁丹丹，謝國(guó)祥，賈 偉，，陳天璐

1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，上海200233；2.夏威夷大學(xué)癌癥中心，火奴魯魯96813

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除過(guò)量飲酒或其他明確的肝臟損害因素之外導(dǎo)致的經(jīng)影像學(xué)或肝組織病理學(xué)證實(shí)的肝細(xì)胞脂肪變＞5%的臨床病理綜合征，主要包括單純性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、NASH 相關(guān)肝纖維化和肝硬化以及肝細(xì)胞癌［1-2］。近年來(lái)，隨著肥胖和代 謝 綜 合 征（metabolic syndrome， MetS） 的 流 行，NAFLD 已成為我國(guó)第一大慢性肝病，患病率高達(dá)29.2%［3-4］。預(yù) 計(jì) 到2030 年，我 國(guó)NAFLD 患 者 會(huì) 達(dá) 到3.145 8 億，成為全球增速最快的NAFLD 大國(guó)［5］。研究［1，4，6-7］顯示NAFLD 不僅可以進(jìn)展為肝硬化和肝癌，其與肝外疾病，如肝外腫瘤、糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）、心血管疾病和MetS 等高度相關(guān)。因此，對(duì)NAFLD 患者進(jìn)行早期篩查，及早進(jìn)行干預(yù)治療，可減輕疾病負(fù)擔(dān)，改善患者的生活質(zhì)量。肝穿刺活組織檢查是目前診斷NAFLD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其有創(chuàng)性及存在取樣誤差，費(fèi)用高，有一定的感染率和死亡率等局限性，不易被患者接受，臨床應(yīng)用受限［8］。血清學(xué)檢測(cè)作為一種無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法，因其費(fèi)用低、操作簡(jiǎn)便以及可重復(fù)性強(qiáng)［9］，在臨床工作中逐漸得到了重視和發(fā)展。目前NAFLD 血清學(xué)診斷研究方向主要有3 個(gè)，即診斷肝脂肪變性、脂肪性肝炎和肝纖維化。國(guó)外NAFLD 血清學(xué)診斷研究開展得較早，現(xiàn)已建立了20 多個(gè)模型用于診斷NAFLD。這些模型大多是基于幾項(xiàng)或十幾項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)建 立的，如 脂 肪 肝 指 數(shù) 模型［10］、NASHTest 模型［11］、NAFLD 纖維化評(píng)分［12］和基于4 因子的纖維化指數(shù)（fibrosis index based on the 4 factors，F(xiàn)IB-4）［13］等。多數(shù)模型已被外部隊(duì)列驗(yàn)證，有很好的應(yīng)用價(jià)值。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)也進(jìn)行了大規(guī)模的NAFLD 血清學(xué)診斷研究，并建立了脂肪性肝病指數(shù)［14］、ZJU 指數(shù)［15］、NAFL 篩查評(píng)分［16］和NAFLD 嶺回歸評(píng)分［17］等模型，隊(duì)列樣本數(shù)遠(yuǎn)超國(guó)外的研究隊(duì)列；但多數(shù)樣本尚未被外部隊(duì)列驗(yàn)證，仍處于研究階段，不能應(yīng)用于臨床。本文就NAFLD 無(wú)創(chuàng)性血清學(xué)診斷方法作一綜述，以期為臨床工作提供一些理論和實(shí)踐參考。

1 肝脂肪變的診斷

1.1 脂肪肝指數(shù)

Bedogni 等［10］于2006 年提出脂肪肝指數(shù)（fatty liver index，F(xiàn)LI）模型，研究對(duì)象為經(jīng)超聲診斷的268 例非脂肪肝患者和228 例脂肪肝患者。該模型通過(guò)逐步Logistic回歸方法，從13 個(gè)變量中挑選出4 個(gè)指標(biāo)，即體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰圍（waist circumference，WC）、三酰甘油（triacylglycerol，TAG）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT），建立診斷公式：

FLI=100/（1+e-z）；z=0.953×ln［TAG（mg/dL）］+0.139×BMI（kg/m2）+0.718×ln［GGT（U/L）］+0.053×WC（cm）-15.745。其得分介于0和100之間，F(xiàn)LI＜30可排除脂肪肝（陰性似然比為0.2），F(xiàn)LI≥60 可診斷為脂肪肝（陽(yáng)性似然比為4.3），準(zhǔn)確率可達(dá)0.84，95%CI 為0.81～0.87。目前，F(xiàn)LI模型已被廣泛應(yīng)用于篩選肝脂肪變性。在一項(xiàng)擁有13 122 名受試者的中國(guó)西部地區(qū)NAFLD 簡(jiǎn)易指標(biāo)驗(yàn)證的回顧性橫斷面研究中［18］，F(xiàn)LI 模型表現(xiàn)出良好的診斷性能。其預(yù)測(cè)NAFLD 的受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUROC）為0.880 （95%CI 0.874～0.886），F(xiàn)LI＜30 的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度分別為0.782、0.832、0.770，F(xiàn)LI≥60 的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度分別為0.838、0.443、0.940。但另有研究表明，F(xiàn)LI 預(yù)測(cè)超聲診斷的脂肪肝的最佳臨界值（cut-off 值）存在性別差異［19］，且FLI 不能很好地區(qū)分輕度脂肪肝與中重度脂肪肝［20］。

1.2 肝臟脂肪指數(shù)

肝臟脂肪指數(shù)（hepatic steatosis index，HSI）模型由Lee 等［21］于2010 年提出，該研究共納入10 724 人，每個(gè)受試者都進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、肝臟超聲、人體測(cè)量評(píng)估和問(wèn)卷評(píng)估，其中5 362 人被診斷為NAFLD。隨機(jī)抽取5 360 人作為訓(xùn)練集，5 364 人作為驗(yàn)證集，通過(guò)多元Logistic 回歸的方法，用BMI、DM 和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic pyruvic transaminase， GPT）/谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶（glutamic oxalacetic transaminase，GOT）比值建立診斷公式：HSI=8×GPT/GOT+BMI（kg/m2）+2（if DM）+2（if 女性）。當(dāng)HSI＜30 時(shí)排除NAFLD，當(dāng)HSI＞36 時(shí)可診斷為NAFLD。訓(xùn)練集中，模型的AUROC 為0.812（95%CI 0.801～0.824），HSI＜30的敏感度為92.5%（95%CI 91.5%～93.5%），HSI＞36 的 特 異 度 為92.4% （95%CI 91.3%～93.4%），HSI＜30 或HSI＞36 的樣本中準(zhǔn)確率達(dá)85.6%。驗(yàn)證集中，模型的AUROC 為0.819（95%CI 0.808～0.830），HSI＜30 的敏感度為93.1%（95%CI 92.1%～94.1%），HSI＞36 的特異度為93.1%（95%CI 92.0%～94.0%），HSI＜30 或HSI＞36 的樣本中準(zhǔn)確率達(dá)86.3%。在一項(xiàng)基于13 122 名受試者的外部驗(yàn)證集中［18］，該模型的AUROC 為0.833（95%CI 0.825～0.841），與Lee 等［21］的結(jié)果一致，證實(shí)了模型良好的診斷準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。但同F(xiàn)LI一樣，HSI 也不能很好地區(qū)分輕度與中重度脂肪變性［20］。

1.3 脂質(zhì)蓄積指數(shù)

2005 年Kahn［22］提出脂質(zhì)蓄積指數(shù)（lipid accumulation product，LAP）模型，通過(guò)WC 和TAG 評(píng)估DM 和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。公式為L(zhǎng)AP（男）=［WC（cm）-65］×TAG（mmol/L）；LAP（女）=［WC（cm）-58］×TAG（mmol/L）。2010 年Bedogni 等［23］提 出 經(jīng) 自 然 對(duì) 數(shù) 轉(zhuǎn) 換 的LAP（natural logarithm of lipid accumulation product，lnLAP）模型可預(yù)測(cè)肝臟的脂肪變性程度。該研究共納入588 人，超聲檢查無(wú)肝脂肪變性的有332 人，中度脂肪變性的有118 人，重度的有138 人。無(wú)肝脂肪變性與肝脂肪變性組的AUROC為0.79（95%CI 0.76～0.83），無(wú)肝脂肪變性+中度肝脂肪變性組與重度肝脂肪變性組的AUROC 為0.79（95%CI 0.76～0.83）。該模型只需要WC 和TAG 兩個(gè)指標(biāo)，相對(duì)于目前現(xiàn)有的其他幾個(gè)NAFLD 肝脂肪變性簡(jiǎn)易血清學(xué)診斷模型，LAP 所需的費(fèi)用最少，但仍能獲得較好的診斷結(jié)果，其區(qū)分NAFLD 組和對(duì)照組的AUROC 值為0.853 （95%CI 0.845～0.860）［18］。但 不 同 于 其 他 模 型，LAP 目前還沒(méi)有一個(gè)明確的cut-off 值，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

1.4 SteatoTest模型

Poynard 等［24］于2005 提出SteatoTest模型，該模型是在FibroTest和ActiTest［25］的基礎(chǔ)上衍生而來(lái)的，通過(guò)α2-巨球蛋白、載脂蛋白A1、結(jié)合珠蛋白、總膽紅素、GGT、GPT、BMI、總膽固醇（triglycerides，TC）、TAG 和空腹血糖10個(gè)指標(biāo)，并根據(jù)年齡和性別進(jìn)行調(diào)整，建立的一個(gè)Logisitc回歸方程。該研究有4個(gè)數(shù)據(jù)集，訓(xùn)練集有310人，驗(yàn)證集1 有171 人，驗(yàn)證集2 有201 人，驗(yàn)證集3 有62 人。SteatoTest 模 型 的 訓(xùn) 練 集AUROC 為0.79， 標(biāo) 準(zhǔn) 誤（standard error，SE）為0.03，驗(yàn)證集1、2、3 的AUROC分 別 為0.80 （SE=0.04）、0.86 （SE=0.03）、0.72 （SE=0.05）。采用4級(jí)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估肝脂肪變性：S0級(jí)，無(wú)脂肪變性（0%）；S1級(jí)，輕度脂肪變性（1%～5%）；S2級(jí)，中度脂肪變性（6%～32%）；S3～S4級(jí)，重度脂肪變性（33%～100%）。診斷S2～S4級(jí)，SteatoTest模型訓(xùn)練集和3個(gè)驗(yàn)證集的敏感度分別為0.91、0.98、1.00 和0.85，cut-off 值為0.30；特異度分別為0.89、0.83、0.92和1.00，cut-off值為0.70。Munteanu 等［26］在Thierry Poynard 的研究基礎(chǔ)上，采用了新的SAF評(píng)分（steatosis，activity and fibrosis score）評(píng)估肝穿刺標(biāo)本，并采用了非二進(jìn)制的AUROC（nonbinary-AUROC，NonBinAUROC）評(píng)估SteatoTest 模型。該研究納入了600名受試者，NonBinAUROC為0.822（95%CI 0.804～0.840）。能夠?qū)⒏沃咀冃猿潭冗M(jìn)行分級(jí)是SteatoTest模型的一大亮點(diǎn)，且確診手段為肝穿刺活檢，可靠性強(qiáng)；但該模型較為復(fù)雜，計(jì)算公式暫不明，部分檢測(cè)指標(biāo)臨床不常用，使其在臨床應(yīng)用中較為受限。

1.5 其他模型

除上述模型外，還有許多其他模型，如Korea 指數(shù)［27］、脂肪性肝?。╢atty liver disease，F(xiàn)LD）指數(shù)［14］、NAFLD 指 數(shù)［28］、 ZJU 指 數(shù)［15］和FSI （Framingham steatosis index）指數(shù)［29］等，也具有一定的診斷價(jià)值，在臨床應(yīng)用或流行病學(xué)研究中可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行選擇。但由于大部分研究并非以肝穿刺活檢作為診斷依據(jù)，而是選擇無(wú)創(chuàng)而又簡(jiǎn)便的超聲檢查來(lái)診斷NAFLD，其結(jié)果的準(zhǔn)確度有待進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，評(píng)估一個(gè)模型的優(yōu)劣需經(jīng)過(guò)大量的外部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，不能僅依據(jù)該研究的驗(yàn)證結(jié)果，而目前很多模型尚缺少外部獨(dú)立隊(duì)列的驗(yàn)證。

2 脂肪性肝炎的診斷

2.1 細(xì)胞角蛋白18

細(xì)胞凋亡是肝細(xì)胞死亡的重要原因，也是NASH 的突出特征。細(xì)胞角蛋白18（cytokeratin-18，CK-18）是構(gòu)成肝細(xì)胞中間絲蛋白的主要成分之一，也是凋亡蛋白酶3裂解的重要底物，可反映肝細(xì)胞凋亡水平［30］。在肝細(xì)胞凋亡過(guò)程中，巰基蛋白酶被不同的凋亡刺激物激活，形成胱天蛋白酶，該酶可將CK-18 裂解成CK-18 片段［31］。有研究［32-34］表明，CK-18 和CK-18 片段與肝脂肪變性程度、小葉炎癥、氣球樣變性和纖維化程度密切相關(guān)，可作為NASH 診斷的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物。一項(xiàng)納入了國(guó)內(nèi)10項(xiàng)NAFLD 研究的meta 分析［35］結(jié)果顯示，CK-18 診斷NASH 的敏感度和特異度分別為77%（95%CI 0.70～0.83）和71%（95%CI 0.65～0.77），而CK-18 片段的敏感度和特異 度 分 別 為83% （95%CI 0.80～0.86） 和71% （95%CI 0.66～0.76）。CK-18片段在診斷敏感度上明顯優(yōu)于CK-18，將CK-18 片段作為篩選NASH 的生物學(xué)標(biāo)志更為可靠。雖然已有許多CK-18 與NASH 的相關(guān)性研究，但其準(zhǔn)確度仍有待提高，目前尚未應(yīng)用于臨床。

2.2 炎癥細(xì)胞因子

炎癥細(xì)胞因子主要包括腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）和穿透素3（pentraxin 3，PTX3）等。NASH 患者TNF-α和IL-6水平高于NAFL患者，故其水平正常可考慮作為排除NASH 的參考依據(jù)［36-37］。研究顯示，PTX3 水平可隨著NASH 的發(fā)展而逐漸升高，NAFLD 患者血清PTX3 水平高于正常對(duì)照組，而NASH 患者高于非NASH的NAFLD 患者，因而該指標(biāo)在區(qū)分NASH 和NAFL 方面有著較高的診斷價(jià)值［38-39］。由于體內(nèi)存在其他炎癥時(shí)，這些炎癥細(xì)胞因子也會(huì)升高，其診斷NASH 的特異度較低，還需要大規(guī)模的隊(duì)列研究驗(yàn)證這些炎癥細(xì)胞因子的診斷價(jià)值。

2.3 NASHTest模型

Poynard 等［11］于2006 年提出NASHTest 模型，該模型使用了一種專利算法，由年齡、性別、身高、體質(zhì)量、TAG、TC、α2-巨球蛋白、載脂蛋白A1、結(jié)合珠蛋白、GGT、GPT、GOT、總膽紅素13 個(gè)參數(shù)組成，用來(lái)區(qū)分非NASH、可疑NASH 和NASH。訓(xùn)練集有160 人，驗(yàn)證集有97 人。訓(xùn)練集模型診斷NASH、可疑NASH、非NASH 的AUROC 分別為0.79（95%CI 0.69～0.86）、0.69（95%CI 0.60～0.77）和0.77（95%CI 0.68～0.84），訓(xùn)練集模型分別為0.79（95%CI 0.67～0.87）、0.69（95%CI 0.57～0.78）和0.83（95%CI 0.67～0.90），其診斷性能有待提高。另 一 項(xiàng) 納 入494 例NAFLD 患 者 的 研 究［40］發(fā) 現(xiàn)，NASHTest 診斷非NASH 的準(zhǔn)確率很高，更適合作為一種排除標(biāo)準(zhǔn)，使大多數(shù)非NASH患者免于肝活組織檢查。

3 肝纖維化的診斷

3.1 NAFLD 纖維化評(píng)分

Angulo 等［12］于2007 年 提 出NAFLD 纖 維 化 評(píng) 分（NAFLD fibrosis score，NFS）模型，該研究包含2個(gè)數(shù)據(jù)集，訓(xùn)練集有480人，驗(yàn)證集有253人。模型由年齡、是否存在DM或空腹血糖異常（impaired fasting glucose，IFG）、BMI、血小板計(jì)數(shù)（platelet counts，PLT）、白蛋白（albumin，ALB）及GOT/GPT 比值組成，公式為NFS=-1.675+0.037×年 齡（歲）+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×DM/IFG（是=1，否=0）+0.99×GOT/GPT-0.013×PLT（×109/L）-0.66×ALB（g/dL）。該模型有2 個(gè)cut-off 值，低cut-off 值（NFS＜-1.455）用于排除進(jìn)展期纖維化，而高cut-off 值（NFS＞0.676）用于診斷進(jìn)展期纖維化，-1.455～0.676 為“灰色地帶”，需要通過(guò)肝穿刺活檢進(jìn)行確診。模型訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的診斷AUROC 為0.88 和0.82，總體準(zhǔn)確率達(dá)90%。隨后，該模型在不同地區(qū)和種族人群中被廣泛驗(yàn)證，有著較好的診斷準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性［41］。目前，NFS 已成為應(yīng)用最多的NAFLD 無(wú)創(chuàng)性血清學(xué)肝纖維化診斷模型之一，已被美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)認(rèn)可，作為一種臨床決策輔助工具［1］。

3.2 FIB-4

FIB-4 最早由Sterling 等［13］提出，用來(lái)評(píng)估慢性丙型肝炎合并人類免疫缺陷病毒感染患者的肝纖維化程度。該模型采用多元邏輯回歸的方法，基于PLT、年齡、GOT、GPT 4 個(gè)指標(biāo)，建立公式：FIB-4=年齡（歲）×GOT（U/L）/｛PLT（×109/L）×［GPT（U/L）］1/2｝。該研究共納入832名受試者，隨機(jī)將其分成2 組，其中訓(xùn)練集555 人，驗(yàn)證集277 人。與NFS 類似，F(xiàn)IB-4 模型也有2 個(gè)cut-off 值，低cut-off 值（FIB-4＜1.45，敏感度70%）用于排除進(jìn)展期纖維化，而高cut-off 值（FIB-4＞3.25，特異度97%）用于診斷進(jìn)展期纖維化；1.45～3.25為“灰色地帶”，需要通過(guò)肝穿刺活檢進(jìn)行確診。區(qū)分進(jìn)展期纖維化和非進(jìn)展期纖維化的診斷AUROC 為0.765。目前，F(xiàn)IB-4 在慢性肝病肝纖維化評(píng)估中應(yīng)用非常廣泛，不僅可以診斷慢性丙型肝炎患者的肝纖維化程度，對(duì)慢性乙型肝炎和NAFLD 患者依然適用［42-44］，且診斷效果與磁共振彈性成像的預(yù)測(cè)價(jià)值相當(dāng)［45］。

3.3 增強(qiáng)肝纖維化組合分?jǐn)?shù)

Guha等［46］在原歐洲肝纖維化組合分?jǐn)?shù)的基礎(chǔ)上，簡(jiǎn)化了年齡變量，建立了增強(qiáng)肝纖維化組合分?jǐn)?shù)（enhanced liver fibrosis panel，ELF）模型。該模型由金屬蛋白酶組織抑制物-1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1，TIMP-1）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前膠原氨基末端肽（aminoterminal peptide of pro-collagen Ⅲ，P3NP）3 個(gè)指標(biāo)組合而成，診斷公式為：ELF=-7.412+0.681×ln（HA）+0.775×ln（P3NP）+0.494×ln（TIMP-1）。該研究共納入了192 例NAFLD 患者，其預(yù)測(cè)重度纖維化、中度纖維化及無(wú)纖維化的AUROC分別為0.90、0.82和0.76。除此之外，研究者還將ELF與NFS模型結(jié)合，建立了預(yù)測(cè)重度纖維化、中度纖維化及無(wú)纖維化3套組合公式。結(jié)合了NFS的ELF模型預(yù)測(cè)重度纖維化、中度纖維化及無(wú)纖維化的AUROC 分別提高至0.98、0.93 和0.84，模型的診斷性能顯著提升，有效避免了不必要的肝穿刺檢查。

3.4 其他

由于肝纖維化程度可影響患者的長(zhǎng)期預(yù)后［47］，除了上述模型外，還有許多血清學(xué)診斷模型用于評(píng)估NAFLD肝纖維化程度，如BARD［48］、APRI［49］、Hepascore［50］、Fibrometer［51］、Fibrotest［52］等。這些模型與NFS 和FIB-4相比，適用范圍較局限，且診斷準(zhǔn)確度也相對(duì)較低，故在臨床中應(yīng)用較少，很多都處于研究階段，是否適用于臨床還有待更進(jìn)一步的研究。

4 總結(jié)

目前，NAFLD 肝纖維化的血清學(xué)診斷模型研究較為廣泛，已有多達(dá)10 余種肝纖維化診斷模型建立并被反復(fù)驗(yàn)證；其中NFS和FIB-4模型已被推薦作為一種臨床決策輔助工具［1］，輔助診斷進(jìn)展期肝纖維化，避免不必要的肝穿刺檢查。NAFLD 肝脂肪變性診斷模型還處于發(fā)展階段，目前在初步篩查上有著較好的應(yīng)用價(jià)值，可作為流行病學(xué)調(diào)查研究中的替代指標(biāo)；但因其無(wú)法準(zhǔn)確判斷NAFLD 患者肝脂肪變性程度，臨床應(yīng)用較為受限，多數(shù)患者仍需肝穿刺檢查判斷疾病進(jìn)展。NAFLD 脂肪性肝炎的血清學(xué)診斷研究較少，沒(méi)有明確被證實(shí)的可用于診斷的血清學(xué)模型，大多都作為排除診斷工具，且特異度不高，獨(dú)立隊(duì)列驗(yàn)證較少，模型的診斷價(jià)值還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，在臨床工作中，暫沒(méi)有可完全替代肝組織穿刺活檢的血清學(xué)診斷方法；且在研究工作中，仍需以肝組織穿刺活檢作為確診手段，將無(wú)創(chuàng)性診斷方法與之進(jìn)行比較，判斷其可靠性。除了提高單個(gè)血清學(xué)模型的診斷性能，還可以在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上，結(jié)合多個(gè)血清學(xué)診斷模型和簡(jiǎn)單的無(wú)創(chuàng)性影像學(xué)檢查方法，進(jìn)行大規(guī)模的隊(duì)列研究；或結(jié)合人工智能，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)等方法，建立更加精準(zhǔn)高效的診斷模型。目前，有研究提出FibroMeter 與振動(dòng)控制瞬態(tài)彈性成像技術(shù)（vibration controlled transient elastography， VCTE） 的 組 合FibroMeterVCTE可綜合評(píng)估肝纖維化程度［53］；將FIB-4 與FibroMeterVCTE結(jié)合，能顯著提高NAFLD 患者晚期纖維化診斷的準(zhǔn)確率［54］；另有一些研究成功將機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于疾病診斷［17，55-56］。此外，血清代謝組學(xué)也可作為評(píng)估慢性肝臟疾病的輔助性生物標(biāo)志物。眾所周知，肝臟是生產(chǎn)脂肪酸、膽汁酸和降解氨基酸的主要代謝器官，這些代謝物與慢性肝病的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。因此，可以將血清代謝物與現(xiàn)有臨床指標(biāo)結(jié)合，進(jìn)一步提高模型的診斷效能，推動(dòng)NAFLD 無(wú)創(chuàng)性診斷的快速發(fā)展，從而減少肝組織穿刺活檢的使用，減輕患者的痛苦，為患者提供及時(shí)、準(zhǔn)確的干預(yù)治療，改善患者的生活質(zhì)量。