高血壓心肌纖維化TGF-β/Smads信號通路作用機制研究進展

張 妍， 李 苗， 劉 婧，雷瑗琳， 張 立

(1 陜西中醫(yī)藥大學， 陜西 咸陽 712083 2.陜西省西安市中醫(yī)醫(yī)院心內科， 陜西 西安 710021)

近年來，高血壓發(fā)病仍呈增長態(tài)勢，根據《2019高血壓防治指南》報道目前全中國高血壓患者人數至少達到2億，是引起全球心臟疾病患病率和死亡率升高的主要原因之一。若心臟長期處于超壓力負荷的環(huán)境中會導致左室心肌細胞過度增殖，膠原比例失衡且排列紊亂引發(fā)心肌纖維化，具有不可逆性，進一步發(fā)展會導致心力衰竭，造成患者生活質量下降[1]。所以對于高血壓性心臟病患者不應僅關注血壓高低，更應考慮后負荷過重導致的心肌纖維化給心臟帶來的損傷，這已成為臨床治療高血壓的重要目標[2]。

高血壓心肌纖維化引起左室重構機制較為復雜，與交感神經活性增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活、離子轉運異常等緊密相關。機體血壓長期處于高水平狀態(tài)是高血壓心室重構的誘因，血壓升高會導致心臟后負荷增加，心臟為了滿足周圍循環(huán)的正常灌注量而出現代償性肥大，肥大的心肌細胞收縮力逐漸減弱，射血量不足，引起機體缺血缺氧，心肌細胞排列紊亂，從而誘發(fā)一系列癥狀；血壓升高會損傷血管內皮而刺激炎性因子的產生，炎癥通路被激活，大量炎癥細胞浸潤組織促使成纖維細胞增生活躍，膠原蛋白合成與降解比例失調而導致心肌纖維化[3]。纖維化是各臟器完成自我修復的方法，但在心肌細胞受損后持續(xù)進行性纖維化修復會引發(fā)多種疾病，最終將走向心肌組織硬化和心力衰竭的地步[4]。近幾年研究表明除了相關炎癥因子浸潤可導致纖維化，TGF-β1/Smads信號轉導通路在高血壓心肌纖維化形成方面也起著關鍵作用[5]。下面筆者將就此具體論述。

1 TGF-β/Smads信號轉導通路介紹

1.1轉化生長因子-β及 Smads 蛋白家族:轉化生長因子β家族(TGF-β)功能諸多，參與調節(jié)胚胎的形成發(fā)育、誘導血管新生和免疫調控等等，是心臟修復、重塑和纖維化的重要調節(jié)因素。在哺乳動物體內主要有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1蛋白含量最豐富，是纖維化形成過程中的主要始動因子，其作用的發(fā)揮必須在細胞受體系統的介導下進行，被公認是造成心肌肥厚及心肌纖維化的重要成員[6,7]。目前在脊椎動物體內廣泛存在的TGF-β特異性受體有三種：Ⅰ型受體(TβR-Ⅰ)、Ⅱ型受體(TβR-Ⅱ)、Ⅲ型受體(TβR-Ⅲ)。當前Ⅰ型受體和Ⅱ型受體研究最多，發(fā)揮著信號轉導的作用。TGF-β1激活后先結合細胞表面含絲/蘇激酶的Ⅱ型受體,待TβR-Ⅱ磷酸化后與TβR-Ⅰ作用，以誘導下游信號分子的表達[8]；Ⅲ型受體被認為是輔助性受體，主要起儲存TGF-β的能力，其與TGF-β結合后可將TGF-β傳遞給TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ，起著調節(jié)受體與配體間親和力的作用。Smads蛋白用Smad1-9表示，分為3種類型，受體調節(jié)型(R-Smads)、共同介質型(CO-Smads)、抑制型(I-Smads)。其中屬于受體調節(jié)型的Smad2和Smad3在信號分子的傳導過程中起著重要的介導作用，在激活后主要存在于細胞核內；哺乳動物體內含有的共同介質型 Smads僅有通用型蛋白Smad4，其在轉導過程中不能被磷酸化，但能與磷酸化后的R-Smads結合以確保Smad復合物的轉錄活性[9]；抑制型 Smads包含 Smad6 和 Smad7，Smad6主要是對BMP信號通路的轉導起抑制性作用,Smad7在信號傳導進程中能與活化的受體或受體激活物的 Smads聚積并形成無活性的復合物，抑制R-Smad的啟動,從而切斷了信號分子的傳遞。

1.2TGF-β/Smads信號通路的轉導機制:近年來研究發(fā)現TGF-β通路與Smads蛋白有著緊密的關聯性，Smads是TGF-β超家族作用效果最佳的細胞內效應因子家族，作為TGF-β唯一受體激酶底物的Smads蛋白是調節(jié)轉錄的中介分子，在將受體信號從細胞膜受體轉導至細胞核的過程中占據核心地位，促使TGF-β產生多種多樣的效應。TGF-β可與細胞膜表面的受體結合形成異四聚體復合物，然后磷酸化的Ⅰ型受體與R-Smads成員相互作用磷酸化，隨即兩者分離，R-Smads與常見的Smad和Smad4形成三聚體復合物，R-Smads/Smad4復合物轉運到細胞核，啟動相關的轉錄因子和特定基因的表達。其中I-Smads對TGF-β信號起著拮抗作用[10]，參與R-Smads介導的負調控，最終擾亂細胞生長、信號網狀系統等?？偨Y可知TGF-β1/Smads信號通路能夠通過正負反饋調節(jié)環(huán)路實現自我調控，在轉導過程中與各型Smads分子間精密合作，共同發(fā)揮生物學效應。

2 TGF-β/Smads信號傳導通路在高血壓心肌纖維化中的調控機制

在正常心臟組織中，TGF-β1、Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白含量處于較低水平，TGF-β1表達一旦增高將會導致胞外基質膠原代謝失調，成為糖尿病、高血壓等心血管并發(fā)癥形成的重要因素?？梢奣GF-β/Smads是一種直接誘導細胞外基質相關基因完成表達的典型信號途徑?？偨Y多項臨床實驗研究發(fā)現[11]，不論是何種原因導致的心肌纖維化，病變過程中均有TGF-β1和其下游的Smad2和Smad3蛋白表達增加，并與心衰時間呈正相關。Meng等[12]將積雪草酸喂食自發(fā)性高血壓大鼠，發(fā)現在大鼠收縮壓下降的同時，TGF-β1和Smad2、Smad3蛋白含量水平也明顯降低。在人群高血壓中，張娟娟[13]通過對118例高血壓患者和30例健康體檢患者對比觀察發(fā)現，高血壓左心室肥厚組TGF-β1明顯高于健康對照組和高血壓非左心室肥厚組，并且血清中TGF-β1含量與高血壓病情進展呈正相關,并伴隨著高血壓整個病程。齊靜等[14]通過建立異丙腎上腺素誘導的心衰大鼠模型發(fā)現模型組中TGF-β1和Smad 3含量增加，提示其過表達可能與心肌纖維化有關。筆者通過閱讀相關文獻，考慮TGF-β/Smads通路能夠與高血壓心肌纖維化有如此緊密的聯系主要與以下幾方面因素相關。

2.1血管緊張素Ⅱ通過激活TGF-β/Smads信號傳導通路引起心肌纖維化:一般情況下，高血壓患者交感神經處于興奮狀態(tài)，血流動力學和腎臟改變會激活腎素-血管緊張素-醛固酮(RASS)系統，特別是高濃度血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在纖維化的過程中起著舉足輕重的作用。據有關研究可知，血管緊張素Ⅱ水平增高引起心肌纖維化機制是AngⅡ與心臟成纖維細胞表面的AngⅡ1型受體結合而刺激TGF-β/Smads信號傳導通路，誘導TGF-β分泌增多且過度表達，下游的Smad 2、Smad 3被磷酸化，相關基因進一步轉錄，心肌細胞增殖、膠原合成，最終形成心室重塑[15]。沈燁嬌等[16]通過血管緊張素Ⅱ誘導高血壓小鼠模型，腹腔注射牛磺酸粉末后發(fā)現其能抑制Ang Ⅱ誘導的TGF-β1蛋白表達水平，Smad 2、Smad 3含量降低，以達到減輕心肌纖維化的目標。胡坤媚等[17]通過建立自發(fā)性高血壓大鼠模型，設立中藥治療組對比發(fā)現，玉夏膠囊在降低血壓水平的同時能夠下調血管緊張素Ⅱ，其機制與抑制TGF-β1/Smads通路有關?？梢?，AngⅡ可通過介導TGF-β1/Smads通路，促進細胞外基質合成而引起心肌纖維化。

2.2醛固酮通過激活TGF-β/Smads信號傳導通路引起心肌纖維化:醛固酮和血管緊張素Ⅱ并為心血管疾病中的兩個獨立危險因素，在體內主要參與血壓、電解質調節(jié)過程。RASS系統被激活是高血壓形成的重要病理機制之一，表現為AngⅡ水平和醛固酮濃度的同時升高。依據現有研究發(fā)現,原發(fā)性高血壓患者的醛固酮水平明顯高于血壓正常者，醛固酮能夠顯著誘導心肌纖維化，且能上調TGF-β信號通路。李晟等[18]對自發(fā)性高血壓大鼠隨機分組發(fā)現氯沙坦組及氯沙坦+螺內酯組大鼠收縮壓均有降低，但后者降低更明顯，更有深入研究顯示TGF-β1、Smad 2、Smad 3蛋白表達顯著減少，此機制可能是醛固酮受體拮抗劑螺內酯通過TGF-β1/Smads通路阻斷醛固酮引發(fā)的纖維化。以上研究提示血壓水平過高會分泌較多醛固酮，而高醛固酮含量會進一步通過TGF-β1/Smads通路誘導心肌纖維化。

2.3內皮素與TGF-β/Smads信號傳導通路的相互作用對心肌纖維化的影響:血管內皮功能與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關，有相關報道顯示TGF-β1高表達引起心肌纖維化與內皮素也密不可分。在高血壓狀態(tài)下，有擴張血管作用的一氧化氮形成受到影響；TGF-β1也抑制一氧化氮的產生，而促進縮血管物質內皮素-1(ET-1)的表達，血管活性物質的失衡不同程度的加速心肌細胞增殖和膠原合成而致心肌纖維化。ET-1還可誘導AngⅡ的合成致使心肌纖維化和心肌重塑。陳穎等[19]通過臨床觀察發(fā)現高血壓患者血清中的ET-1含量明顯高于正常成年人，并且血清ET-1水平與高血壓的分級成正相關，血管內皮功能在高血壓發(fā)病過程中起著重要作用。ET-1和TGF-β1通過相互刺激加速了高血壓心肌纖維化的進程。

2.4其他因素通過TGF-β/Smads信號通路治療高血壓心肌纖維化:臨床研究發(fā)現通過改變血流動力學可起到抑制纖維化的作用。白蒺藜總皂甙具有改善血液流變性的效果，章怡祎等[20]通過構建自發(fā)性高血壓大鼠模型發(fā)現其能減緩心肌纖維化進程，降低TGF-β1表達水平，總結得到白蒺藜有效組分可通過調控TGF-β/Smads通路發(fā)揮抑制高血壓心室重構的作用。由心臟肥大細胞分泌的糜酶在心肌纖維化中的病理生理作用受到學者們的廣泛關注，肥大細胞脫顆粒后，糜酶可以通過白細胞介素、內皮素等使組織重構。有乳鼠實驗研究發(fā)現，乳糜可促進鼠心肌成纖維細胞膠原合成而導致心肌纖維化，其機制可能與TGF-β1蛋白表達上調有關[21]。陳紀燁[22]等研究發(fā)現桂枝湯不同桂芍比例配伍可以改善鹽敏感高血壓大鼠的心肌纖維化程度，其機制可能與調節(jié)TGF-β1/Smads信號通路及減輕炎癥反應有關。同時在部分實驗中也發(fā)現了治療心肌纖維化的有效藥物，但其具體如何作用于該通路，計量該如何把握，副作用如何還有待進一步探究。由此觀之，在高血壓心肌纖維化過程中TGF-β/Smads通路激活發(fā)揮著重要的作用，減少TGF-β1基因的表達可減少心肌纖維化的發(fā)生，阻斷此通路將會成為抗高血壓心肌纖維化的重要靶點。

3 結語和展望

高血壓病發(fā)病率高，導致心肌纖維化的機制復雜。但可以肯定若心臟長期處于壓力負荷超載的狀態(tài)，將引起心肌纖維化因子增加而導致心肌纖維化并最終致心力衰竭等終末期疾病的發(fā)生，因此如何預防和減輕心肌纖維化是我們的最終治療目標。近年來TGF-β/Smads作為心肌纖維化過程中的重要研究靶點，已經得到深入探索。筆者查閱相關文獻認真總結了它在高血壓心肌纖維化過程中的作用機制，發(fā)現其與RAAS系統、內皮素等均有著密切的聯系。RAAS系統阻斷劑除降壓外，也可以很好地抑制TGF-β/Smads通路的激活，并進一步抑制心肌纖維化。其他如ET1抑制劑等也對TGF-β/Smads通路有一定阻斷作用。作為心肌纖維化的下游通路，若能進一步在抑制其上游誘發(fā)因素上取得突破性進展，將會在很大程度上延緩心肌纖維化的產生，這為高血壓心肌纖維化的診治提供了新思路。但目前激活TGF-β/Smads通路的其他上游因子還需要進一步挖掘，有一些作用于該通路抑制性藥物的具體作用機理也待通過實驗來明確。基于此，該通路可作為高血壓心肌纖維化治療的新靶點，為今后靶向藥物的研發(fā)奠定理論基礎，以期為高血壓心臟病患者帶來福音。