安羅替尼三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌52 例臨床療效及安全性分析

單彬彬，李媛，趙暢

(山西省腫瘤醫(yī)院，山西 太原 030012)

肺癌是目前世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)病率占85%[2]。在非小細(xì)胞肺癌一線及二線治療中，化療、靶向與免疫治療取得了令人矚目的成績(jī)，但是在后線治療中，仍然缺乏有效的治療手段。隨著安羅替尼的上市，給非小細(xì)胞肺癌的后線治療帶來(lái)了希望。安羅替尼是多靶點(diǎn)抗血管生成的靶向藥物，在多種腫瘤的治療中取得顯著療效。本研究回顧性分析我院?jiǎn)沃行娜€非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用安羅替尼治療的安全性和有效性，為晚期非小細(xì)胞肺癌的治療提供依據(jù)。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2019年7月就診的52 例接受安羅替尼治療的晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75 歲，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0～2 分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；第八版分期為Ⅲb～Ⅳ期的癌癥患者；表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性且經(jīng)過(guò)相應(yīng)靶向治療出現(xiàn)病情進(jìn)展，并且至少接受兩種系統(tǒng)性化療方案治療后病情進(jìn)展或無(wú)法耐受治療的患者；至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)惡液質(zhì)的腫瘤患者；中心型鱗癌或伴有咯血患者；嚴(yán)重肝功能不全的患者。

1.2 治療方法

所有患者均口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán))，每日晨起1次，每次12 mg，連續(xù)服藥14 d，停藥7 d。21 d為1個(gè)周期。若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，用藥劑量可調(diào)整為每日10 mg或每日8 mg。按實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST 1.1)評(píng)估療效，出現(xiàn)疾病進(jìn)展或嚴(yán)重的不可耐受的不良反應(yīng)即停止服用。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

服藥2個(gè)周期后，患者接受計(jì)算機(jī)斷層掃描，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。同時(shí)記錄不良事件(AE)和嚴(yán)重不良事件(SAE)。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。

1.4 隨訪

每3周進(jìn)行電話或門(mén)診隨訪，了解安全情況。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。每6周復(fù)查胸部CT。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示。生存曲線用Kaplan-Meier法作圖，得到無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

2 結(jié) 果

2.1 一般特征

共納入52 例患者，其中男19 例，女33 例，年齡26～68 歲；吸煙者16 例，非吸煙者36 例；鱗癌20 例，腺癌32 例(腺EGFR突變者20 例，ALK融合者2 例，腺癌野生型10)；開(kāi)始用藥時(shí)分期為Ⅲb期18 例，Ⅳ期34 例；體能狀態(tài)評(píng)分0～1分者33 例，2分者19 例；既往經(jīng)過(guò)二線化療的患者28 例，經(jīng)過(guò)二線以上治療者24 例；少于兩個(gè)實(shí)質(zhì)部位轉(zhuǎn)移(不包括腦轉(zhuǎn)移)者35 例，包括腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的或有兩個(gè)部位以上轉(zhuǎn)移者17 例。

2.2 近期療效

患者服用安羅替尼的中位時(shí)間為5.8個(gè)周期。52 例患者中PR 5 例，SD 29 例，PD 18 例，CR 0 例。客觀緩解率(ORR)為9.62%(5/52)，疾病控制率(DCR)為65.38%(34/52)。

2.3 生存情況

52 例患者中，49 例得到隨訪，3 例失訪。截止隨訪期，38 例患者死亡，11 例患者生存(其中PD 9 例，SD 2 例)。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為5.6個(gè)月(95%CI4.188～7.012)(見(jiàn)圖1)，總生存期(OS)為11.5個(gè)月(95%CI8.725～14.275)(見(jiàn)圖2)。

圖1 PFS生存曲線

2.4 安全性評(píng)估

主要的不良事件包括高血壓、乏力、胃腸道不適、肝功能異常、腎功能異常，少見(jiàn)的有聲音嘶啞、咳嗽等，通過(guò)對(duì)癥治療或降低藥物劑量等方式，能夠得到有效控制。其中3級(jí)以上不良反應(yīng)有高血壓4例(7.7%)，乏力3 例(5.8%)，出血1 例(1.9%)，胃腸道不適1 例(1.9%)。通過(guò)減量或暫停用藥得到很好的控制。只有1 例出血的患者因同時(shí)疾病進(jìn)展停藥。

圖2 OS生存曲線

3 討 論

非小細(xì)胞肺癌的一線治療，不論是化療還是靶向，都容易出現(xiàn)耐藥[3]，二線治療的療效整體上達(dá)不到臨床預(yù)期[4]。隨著小分子靶向藥物研究的深入，安羅替尼作為一種多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑[5]，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR1)、VEGFR2、VEGFR3、干細(xì)胞因子受體(c-Kit)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)的激酶活性，從而抑制腫瘤的新生血管，退化腫瘤原有的血管，切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供給，成為治療腫瘤的重要手段之一。專家們?cè)谥袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)(CSCO)指南中確立了三線及后線治療方面安羅替尼的地位[6]。安羅替尼作為非小細(xì)胞癌的三線治療藥物顯示了較好的疾病控制率。孫新苑等[7]報(bào)道了安羅替尼的三線治療，DCR為64.86%，PFS為4.07個(gè)月。李麗和王羽超[8]采用安羅替尼進(jìn)行三線治療，DCR為60%，兩者數(shù)據(jù)大致相仿，但略低于Han等[9]研究的80.95%，考慮與入組人群的差異有關(guān)。林建光等[10]報(bào)道對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌，安羅替尼的二線治療療效要好于Han等[9]的報(bào)道，原因可能是二線治療會(huì)在總體療效上略好于三線治療。且Han等[9]的研究中不同的亞組，療效略有不同，鱗癌亞組中位總生存期(mOS)為10.70個(gè)月，腺癌亞組的mOS為9.63個(gè)月，且具有EGFR突變的患者生存時(shí)間略長(zhǎng)于野生型患者，因而造成不同研究的結(jié)果差異。本研究中ORR為9.62%，DCR為65.38%，PFS為5.6個(gè)月，OS為11.5個(gè)月，與Han等[9]研究中的數(shù)據(jù)大致相仿。在OS方面要用優(yōu)于Han等[9]研究，主要考慮該研究中腺癌中突變?nèi)巳旱谋壤^高。腺癌患者的后線治療中，不論是野生型的人群，還是有突變型的人群，都顯示了很好的療效。金振興和杜秀平[11]將45 例非小細(xì)胞肺癌三線治療的患者分為安羅替尼單藥組和安羅替尼與化療聯(lián)合用藥組，結(jié)果顯示無(wú)論患者是否存在EGFR突變或治療線數(shù)不同，單兩組在療效和生存期上無(wú)明顯差異。在安全性方面，安羅替尼表現(xiàn)出較好的安全性，大多數(shù)不良反應(yīng)是抗血管類藥物所特有的，表現(xiàn)為1～2級(jí)的不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)減量或?qū)ΠY處理，患者的耐受性良好。出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)者停藥，之后從小劑量開(kāi)始用藥，患者的不良反應(yīng)得到了很好的控制，與文獻(xiàn)報(bào)道大致相同[7-8]。

綜上所述，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌的三線治療，安羅替尼有較好的療效，且不良反應(yīng)大多可以耐受。少數(shù)三級(jí)不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)處理，仍可以繼續(xù)治療。