2型糖尿病患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值與血糖波動的影響因素分析*

楊政，李俊，李青菊

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450014）

慢性持續(xù)的高血糖狀態(tài)及血糖的波動會對2 型糖尿病患者機(jī)體造成損害。糖化血紅蛋白（HbA1c）作為平均血糖水平的金標(biāo)準(zhǔn)已在很多共識中得到確定，即使HbA1c 水平相同的患者，其并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險也不同。BEJAN-ANGOULVANT 等[1]的隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，HbA1c 水平降低與總體或心血管死亡率，或與2 型糖尿病患者的任何心血管或微血管并發(fā)癥均無關(guān)。隨著血糖監(jiān)測技術(shù)的提高及監(jiān)測方法的增多，越來越多的臨床證據(jù)表明，血糖的波動與2 型糖尿病患者的并發(fā)癥相關(guān)。血糖波動作為血糖控制的另一個方面，可能導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的額外風(fēng)險，且不依賴于HbA1c 水平[2]。文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示[3]，餐后血糖波動及更常見的血糖波動比慢性持續(xù)性高血糖癥對氧化應(yīng)激具有更特異的觸發(fā)作用，2 型糖尿病的介入試驗不僅應(yīng)針對HbA1c 和平均血糖水平，還應(yīng)針對急性血糖波動。糖尿病腎病是最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是1 型糖尿病患者的主要死因，其早期表現(xiàn)為尿微量白蛋白增多。尿微量白蛋白與心血管疾病的發(fā)生和因心血管病致死事件密切相關(guān)，已成為其危險預(yù)測因子。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio, NLR）作為新興的炎癥標(biāo)志物，近年來在很多領(lǐng)域受到關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)[4]，NLR 可作為糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的預(yù)測因子。本研究主要探討2 型糖尿病患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urine microalbumin/creatine ratio, uACR）與血糖波動的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月—2019年7月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科經(jīng)動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system, CGMS）監(jiān)測的339 例2 型糖尿病患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 版）》[5]，典型的糖尿病癥狀（多飲、多食、多尿、體重下降），隨機(jī)靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負(fù)荷后2 h ≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓、感染性疾病、腎病綜合征、急/慢性腎小球腎炎、腎小管疾病、腎血管狹窄、營養(yǎng)不良、腫瘤、嚴(yán)重心腦血管或肝腎功能不全，糖尿病酮癥酸中毒、妊娠及哺乳期婦女,風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病，血液系統(tǒng)疾病。我國進(jìn)行的一項多中心臨床研究提示中國成人的平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions,MAGE）參考標(biāo)準(zhǔn)是＜3.9 mmol/L[6]。本研究首先依據(jù)MAGE 分組，MAGE＜3.9 mmol/L 99 例（血糖波動正常組），MAGE ≥3.9 mmol/L 240 例（血糖波動異常組）。然后依據(jù)uACR 分組[7]，uACR＜30 mg/g 197 例（uACR正常組），uACR ≥30 mg/g 142 例（uACR 異常組）。

1.2 研究方法

血糖波動采用MAGE 進(jìn)行評價，記錄年齡、性別、病程、體重指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、HbA1c、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、uACR 及NLR。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗，影響因素的分析采用逐步多因素Logistic 回歸分析模型，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響血糖波動的單因素分析結(jié)果

血糖波動正常組與血糖波動異常組比較，病程、FPG、HbA1c、TC、NLR、uACR 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組的年齡、BMI、LDL-C、HDL-C、TG 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 影響血糖波動的多因素分析結(jié)果

以病程、FBG、HbA1c、TC、NLR、uACR 作為自變量，以血糖波動是否正常為因變量，進(jìn)行逐步多因素Logistic回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結(jié)果顯示，病程[=1.040（95% CI：0.958，1.758）]、TC [=1.332（95% CI：1.061，1.672）]是血糖波動的影響因素。見表2。

2.3 影響uACR 的單因素分析結(jié)果

uACR 正常組與uACR 異常組比較，年齡、病程、LDL-C、NLR、MAGE 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 不同血糖分組2 型糖尿病患者相關(guān)指標(biāo)的比較 （±s）

表1 不同血糖分組2 型糖尿病患者相關(guān)指標(biāo)的比較 （±s）

組別 n年齡/歲 病程/年 BMI/（kg/m2） FPG/（mol/L） HbA1c /%血糖波動正常組 99 59.57±12.865 9.070±7.417 25.558±3.495 8.533±3.067 8.102±1.657血糖波動異常組 240 60.04±14.037 11.565±8.809 25.378±4.109 9.817±3.721 8.915±1.985 t 值 0.291 2.662 -0.381 3.283 3.868 P 值 0.771 0.008 0.704 0.001 0.000組別 LDL-C/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） TG/（mmol/L） TC/（mmol/L） NLR uACR/（mg/g）血糖波動正常組 2.700±0.938 1.241±0.244 1.821±1.472 4.330±1.155 1.875±0.812 38.182±68.621血糖波動異常組 2.874±0.978 1.237±0.339 1.847±1.579 4.676±1.288 2.140±1.043 79.608±124.120 t 值 1.504 -0.121 0.142 2.320 2.498 3.635 P 值 0.133 0.904 0.887 0.021 0.013 0.000

表2 2 型糖尿病患者血糖波動影響因素的Logistic 回歸分析參數(shù)

表3 不同uACR 分組2 型糖尿病患者相關(guān)指標(biāo)的比較

2.4 影響uACR 的多因素分析結(jié)果

以年齡、病程、LDL-C、NLR、MAGE 作為自變量，以uACR 是否正常為因變量，進(jìn)行逐步多因素Logistic回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結(jié)果顯示，病程[=1.055（95% CI：1.014，1.096）]、NLR [=2.186（95% CI：1.602，2.983）、MAGE [=1.438（95% CI：1.226，1.688）是uACR 的影響因素。見表4。

表4 2 型糖尿病患者uACR 影響因素的 Logistic 回歸分析

3 討論

血糖監(jiān)測對2 型糖尿病患者的管理至關(guān)重要。HbA1c 的生物變異性較小，能更好地反映長期血糖水平和慢性并發(fā)癥風(fēng)險，且相對不受急性血糖波動影響，是糖尿病管理監(jiān)測的指標(biāo)之一。但HbA1c 的水平不能完全解釋發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥的風(fēng)險，即使HbA1c 水平相似的糖尿病患者，其血糖波動的幅度也可能相差甚遠(yuǎn)。而間歇性高血糖可以增強細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放，損害內(nèi)皮功能，增加氧化應(yīng)激，所有這些都有助于糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。一項多元線性回歸分析結(jié)果表明：HbA1c 和MAGE 都是影響2 型糖尿病心血管并發(fā)癥的重要因素，但MAGE 比HbA1c 更具有預(yù)測性[8]。連續(xù)血糖監(jiān)測突破HbA1c 測定和自我血糖監(jiān)測中的許多限制，能夠更全面了解整體血糖波動。MITA 等[9]的實驗結(jié)果表明，血糖波動加速動脈粥樣硬化的形成。BRAGD 等[10]的研究表明，血糖的變異性可能對1 型糖尿病患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)展很重要，并且神經(jīng)系統(tǒng)可能特別容易受到血糖變異的影響。許多研究發(fā)現(xiàn)血糖波動是糖尿病并發(fā)癥的危險因素[11-12]。

尿微量白蛋白是糖尿病患者出現(xiàn)腎損害的早期標(biāo)志，與心血管疾病的發(fā)生和因心血管病致死事件密切相關(guān)，已成為其危險預(yù)測因子。所以對糖尿病患者定期進(jìn)行尿微量白蛋白檢測已成為常規(guī)篩查項目。收集24h 尿來測定尿白蛋白排泄率的方法繁瑣、費時且患者的依從性較低，常因尿液收集不全導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確。收集單次晨尿檢測其uACR 是一種簡便的監(jiān)測尿白蛋白的方法，2002年起就被美國腎臟病基金會（NKF）推薦使用以替代24h 尿液收集來估算尿微量白蛋白排泄量[13]。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，優(yōu)先選擇uACR 測量尿白蛋白，比隨機(jī)尿樣本能更可靠地診斷和監(jiān)測尿微量白蛋白。

白細(xì)胞計數(shù)及其亞型、中性粒細(xì)胞計數(shù)和NLR，是全身性炎癥的指標(biāo)。有研究已確定NLR 與糖尿病患者腎功能惡化之間的關(guān)聯(lián)[15]，從炎癥和炎癥分子學(xué)角度來看，NLR 通過影響血管通透性，血管舒張和血管收縮機(jī)制，細(xì)胞外基質(zhì)動力學(xué)以及系膜、內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞的增殖的交替作用來影響腎小球功能。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，NLR 和糖尿病腎病之間存在獨立關(guān)聯(lián)。NLR 被發(fā)現(xiàn)是糖尿病患者尿白蛋白的預(yù)測因子，這種關(guān)系可能歸因于該群體中炎癥加重和內(nèi)皮功能障礙受損[17]。

本研究結(jié)果顯示，病程、TC 是血糖波動的影響因素，表明隨著糖尿病病程的進(jìn)展，胰島功能逐漸惡化，較易出現(xiàn)血糖波動，總膽固醇也可增加血糖波動。病程、NLR、MAGE 是uACR 的影響因素，表明隨著病情的進(jìn)展，機(jī)體炎癥反應(yīng)的加重，血糖波動幅度的增大可加重2 型糖尿病患者的腎臟損害，使尿蛋白排泄增加。因此，在管理2 型糖尿病腎病時，應(yīng)該關(guān)注患者的血糖波動及機(jī)體的炎癥狀態(tài)。

本研究樣本量偏小，受試者降糖藥物應(yīng)用情況的不同可能對研究結(jié)果有影響。同時本研究僅對2 型糖尿病患者uACR 與血糖波動的影響因素進(jìn)行分析，也未對受試者短期及長期預(yù)后進(jìn)行隨訪，并未對引起該現(xiàn)象的機(jī)制進(jìn)行研究，仍需在以后的研究中深入探討。