地西他濱聯(lián)合CHG方案治療老年急性髓系白血病的療效及安全性分析

洪攀，傅佳萍，封蔚瑩，傅雷華

（紹興市人民醫(yī)院 血液科，浙江 紹興 312000）

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia, AML）是一種起源于造血干細胞惡性克隆性疾病，具有異質性、惡性程度高等特點。老年患者發(fā)病率約為0.0175%，且隨著年齡增長，發(fā)病率逐步上升[1]。大部分老年患者由于體能狀況不佳，免疫功能低下，往往不能耐受大劑量化療，更無法進行造血干細胞移植，因此，找到一種低毒、高效聯(lián)合化療方案治療老年AML 非常必要。2012年起紹興市人民醫(yī)院采用地西他濱聯(lián)合CHG 方案（重組人粒細胞集落刺激因子+高三尖杉酯+阿糖胞苷）治療年齡≥60 歲AML 患者，取得良好療效。本研究對其進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年1月—2019年4月該院住院的初治老年AML 患者53 例，所有患者均經(jīng)骨髓檢查MICM分型，依據(jù)2008 WHO 標準進行診斷及分型[2]。年齡60 ～76 歲，中位年齡66 歲。主管醫(yī)師依據(jù)患者病情及意愿分為地西他濱+CHG 組（觀察組）和去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷組（對照組）。觀察組28 例，對照組25 例。AML 患者臨床特征見表1。

表1 兩組臨床特征的比較

1.2 兩組化療方案

觀察組：地西他濱20 mg/（m2·d）×5 d，第4 天起序貫CHG 方案——阿糖胞苷（Ara-c）20 mg/（m2·d），分2 次，12 h/次，皮下注射14 d；高三尖杉酯1 mg/（m2·d）靜脈滴注7 ～14 d；重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF） 300 μg/d 皮下注射，化療前1 天起，共15 d。對照組：去甲氧柔紅霉素6 ～10 mg/（m2·d）×3 d，Ara-c 100 mg/（m2·d）×7 d。如患者誘導后達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），則繼續(xù)予原方案鞏固1 ～2療程后據(jù)病情調整治療方案。觀察組以地西他濱單用或聯(lián)合化療為主，對照組以HAA（高三尖杉酯，Ara-c，阿柔比星）、MA（米托蒽醌，Ara-c）、CAG（Ara-c，阿柔比星，G-CSF）等方案交替，直至病情進展。

1.3 療效評價

療效標準依據(jù)國際工作組2003年提出的AML 療效標準[3]，不良反應評價參照2006年美國國立癌癥研究院不良事件術語標準3.0 版（CTCAE V3.0）[4]。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以構成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用Log-rankχ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效及生存期比較

第一療程后觀察組CR 14 例，PR 4 例，有效率（CR+PR）64.3%，對照組CR 12 例，PR 3 例，有效率60.0%；第二療程后觀察組CR 18 例，PR 3 例，有效率75.0%，對照組CR 14 例，PR 2 例，有效率64.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 兩組血液學不良反應及血制品輸注情況比較

兩組患者第一療程化療后，粒細胞缺乏時間、PLT＜20×109/L 時間、紅細胞輸注量、血小板輸注量比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組粒細胞缺乏時間短，PLT＜20×109/L 的時間短，紅細胞和血小板輸注量少。見表3。

2.3 兩組非血液學不良反應

兩組患者均出現(xiàn)不同程度感染、出血、胃腸道反應、肝功能損害等不良反應，兩組3～4級感染、1～2級胃腸道反應發(fā)生比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表4）。進一步分析顯示，觀察組影像學證實的肺部感染發(fā)生率為28.6%（8/28），肺部真菌感染發(fā)生率為10.7%（3/28），對照組肺部感染發(fā)生率為56.0%（14/25），肺部真菌感染發(fā)生率為24.0%（6/25），兩組肺部感染發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組具有較低的感染發(fā)生率。

2.4 生存分析

對兩組患者生存進行分析，結果顯示，對照組與觀察組PFS 及OS 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖1、2。

表2 兩組患者治療后效果及生存期評估

表3 兩組患者第一療程治療后血細胞減少持續(xù)時間及血制品輸注情況比較 （±s）

表3 兩組患者第一療程治療后血細胞減少持續(xù)時間及血制品輸注情況比較 （±s）

組別 n 粒細胞缺乏時間/d PLT＜20×109/L 時間/d 紅細胞輸注量/u 血小板輸注量/u觀察組 28 11.4±3.3 8.4±3.5 4.2±2.3 34.8±12.4對照組 25 14.8±3.4 11.0±3.8 6.16±2.9 49.6±19.9 t 值 3.683 2.524 2.759 3.226 P 值 0.001 0.015 0.008 0.003

表4 兩組患者第一療程化療后非血液學不良反應比較 例（%）

圖1 兩組PFS 比較

圖2 兩組OS 比較

3 討論

隨著人口老齡化，臨床上老年急性白血病越來越常見，與成人白血病比較，老年白血病患者往往有前驅血細胞減少、病態(tài)造血史，常伴有染色體異常，難以耐受大劑量化療。傳統(tǒng)誘導化療方案骨髓抑制嚴重，化療后并發(fā)癥較多，同時，化療療效欠佳，復發(fā)率和病死率高[5]。因此，對老年AML，希望能夠找到一種低毒高效的化療方案降低化療風險，提高療效。

DNA 甲基化是目前得到廣泛認可的一種表觀遺傳學改變，通過基因修飾影響基因表達，繼而導致細胞分化及凋亡。過度的DNA 甲基化，可使抑癌基因失活及原癌基因激活，繼而導致部分細胞分化成熟失控，最終導致腫瘤的發(fā)生。對AML 患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者體內存在高度DNA 甲基化，這可能是疾病發(fā)生發(fā)展的基礎[6]，因此，去甲基化有可能成為AML 患者治療的重要手段。地西他濱是一種胞嘧啶類似物，能特異性抑制DNA 甲基轉移酶，使其活性喪失，改善DNA過度甲基化狀態(tài)，恢復正?；虮磉_，抑癌基因再次被激活，最終起到抗腫瘤效應[7]。與傳統(tǒng)誘導化療方案相比，化療毒性低，耐受性好，適合年齡偏大、合并癥較多的老年AML 患者。一項Meta 分析顯示[8]，對于老年AML 患者，實施地西他濱治療方案患者的有效率高于小劑量Ara-c 化療方案（CR：2.60，95% CI：1.64，4.14；ORR：4.88，95% CI：1.98，12.04），同時也高于CAG 方案（CR：2.53，95% CI：1.98，3.23；ORR：2.89，95% CI：2.24，3.73）。但地西他濱單藥化療，化療強度較弱，適合骨髓增生異常綜合征或腫瘤負荷較少的AML 患者，對腫瘤負荷較高的AML 患者，往往難以起到快速減少腫瘤負荷，短期內誘導緩解的效果。

高三尖杉酯堿是一種從三尖杉屬植物中提取的生物堿，具有抗白血病細胞效應[9]，其作用機制有2點：①通過干擾氨基酰-tRNA 與核糖體60S 亞基結合，抑制白血病細胞相關蛋白質的合成，②通過上調凋亡蛋白表達直接促使腫瘤細胞凋亡[10]。在臨床實際工作中，高三尖杉酯為基礎的化療方案治療AML 已取得非常良好的療效，并得到廣泛認可[11]。本研究采用CHG 方案對初發(fā)AML 患者進行誘導緩解治療，該方案與傳統(tǒng)“3+7”化療方案比較，通過G-CSF 刺激粒細胞快速成熟，增加腫瘤細胞對藥物的敏感性，具有誘導分化及細胞毒作用，骨髓抑制程度輕，化療耐受性尚可。XIE 等[12]對2 314 例患者進行大樣本Meta 分析，結果表明，對初治AML 患者，CHG 治療組的CR 率高于強化化療組，同時，CHG 方案化療后患者耐受性良好，早期病死率為2%，4 級骨髓抑制發(fā)生率為52%，感染發(fā)生率為50%，與強化化療組相比，早期病死率與重度骨髓抑制發(fā)生率均下降。本研究在CHG 化療前采用地西他濱作前驅治療，地西他濱既可通過去甲基化治療AML，也可加強Ara-c 等化療藥物細胞毒性，增加其療效[13]。本研究結果顯示，第2 療程后觀察組CR 率為64.3%，有效率為75.0%，療效等同于甚至略優(yōu)于對照組，與李坤等[14]研究相似，其研究CR 率為56.67%，有效率為83.33%，同時通過對多藥耐藥基因1（MDR1）表達量的檢測發(fā)現(xiàn)，地西他濱能抑制MDR1 基因高表達，克服MDR1 基因介導的耐藥，提高療效。本研究結果顯示，與對照組相比，觀察組粒細胞缺乏時間短、PLT ＜ 20×109/L時間短，而在趙建治等[15]的研究中，化療后粒細胞缺乏時間相對更短，為（9.6±7.4）d，PLT ＜ 20×109/L時間與本研究相似，為（8.1±7.8）d。相對較短的化療后低細胞期，能有效減少紅細胞、血小板的輸注，節(jié)約寶貴的血液資源。本研究化療后3 ～4 級感染、肺部感染發(fā)生率兩組差異有統(tǒng)計學意義，這表明較短的低細胞期更有利于老年AML 患者化療之后的強化及鞏固，改善患者生活質量。另一方面，觀察組PFS與對照組類似，由于并發(fā)癥減少，OS 時間得到相對延長，但本研究由于樣本量偏少，部分患者觀察時間較長，未取得有統(tǒng)計學意義數(shù)據(jù)。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合CHG 方案治療老年AML 療效確切，骨髓骨髓抑制程度輕，不良反應相對少，患者耐受性優(yōu)于傳統(tǒng)方案。