兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化療后感染的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析

崔清彥，張婷，陳森

（天津市兒童醫(yī)院 血液科，天津 300074）

急性白血病包括急性淋巴細(xì)胞白血病與急性髓系白血病，是兒童中最常見的惡性腫瘤。其中，急性淋巴細(xì)胞白血病占兒童急性白血病的75%～80%，患兒可表現(xiàn)為貧血、感染等[1]。隨著化療方案的不斷改進(jìn)、新型化療藥物的使用、干細(xì)胞移植的應(yīng)用、支持治療的加強(qiáng)等，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病緩解率明顯提高[2]。白血病細(xì)胞在骨髓等組織中浸潤(rùn)導(dǎo)致不同程度免疫功能障礙，加之化療藥物和免疫抑制劑加重患兒免疫功能損害，使感染發(fā)生率升高；感染是患兒化療后最常見的并發(fā)癥，為最主要致死原因[3-4]。化療后感染，不僅延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加治療費(fèi)用、加重患兒痛苦、降低化療有效性，嚴(yán)重時(shí)甚至威脅生命[5]。本研究旨在探討急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療后感染的臨床特征及危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年6月—2019年6月天津市兒童醫(yī)院血液科確診并接受化療的急性淋巴細(xì)胞白血病住院患兒714 例作為研究對(duì)象。納入患兒均采用中國(guó)兒童腫瘤（白血?。┡R床中心研究協(xié)作組2015 方案進(jìn)行化療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1 個(gè)月至14 歲；②根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象、骨髓細(xì)胞學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等確診的急性淋巴細(xì)胞白血病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未經(jīng)確診的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒；②化療前感染；③未經(jīng)規(guī)范化療；④慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓增殖性疾病等轉(zhuǎn)化為急性淋巴細(xì)胞白血病患兒；⑤繼發(fā)于免疫缺陷者。

1.2 化療后感染的判定標(biāo)準(zhǔn)

①有感染癥狀及體征，體溫＞38℃，且超過2 d。②影像學(xué)、B 超等檢查有陽(yáng)性結(jié)果，導(dǎo)管、分泌物、痰、尿、血、大便等病原學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性。③原感染已知病原體基礎(chǔ)上分離出新的病原體；或原有感染基礎(chǔ)上出現(xiàn)其他部位感染（除外膿毒血癥遷徙灶）。④由于診療措施激活的潛在性感染（如結(jié)核桿菌、皰疹病毒等）?；熀螅霈F(xiàn)上述情況之一為化療后感染。

1.3 研究方法

收集急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的一般資料，包括性別、年齡、住院季節(jié)、住院時(shí)間、化療次數(shù)等；住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查，包括化療后外周血最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、最低血小板計(jì)數(shù)及最低血紅蛋白；臨床癥狀體征，包括感染部位、病原微生物培養(yǎng)結(jié)果、是否使用糖皮質(zhì)激素治療、是否使用預(yù)防性抗菌藥物等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療后感染發(fā)生率與感染部位

714 例住院患兒中，感染365 例，發(fā)生率為51.12%。其中，發(fā)生感染的部位包括泌尿道（6.30%）、呼吸道（21.71%）、口腔（9.59%）、肛周（4.11%）、胃腸道（9.59%）、皮膚（6.30%）、血液（13.42%）等；主要感染部位為肺部（26.58%），其次為上呼吸道（15.89%）。

2.2 病原菌分布情況

365 例感染患兒共獲取83 株病原菌，陽(yáng)性率為22.74%。其中，40 株為革蘭陰性菌，占比48.19%；27 株為革蘭陽(yáng)性菌，占比32.53%；5 株為真菌，占比6.02%；病毒8 株，占比9.64%；肺炎支原體3 株，占比3.61%。見表1。

2.3 化療后感染的影響因素

急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療后，是否使用糖皮質(zhì)激素治療、是否使用預(yù)防性抗菌藥物、是否誘導(dǎo)緩解期、住院時(shí)間、最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、最低血紅蛋白、化療次數(shù)及不同住院季節(jié)的感染率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同性別、年齡及最低血小板計(jì)數(shù)的感染率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 患兒化療后感染病原菌分布情況 例（%）

2.4 化療后感染的危險(xiǎn)因素

采用多因素Logistic 回歸模型分析化療后感染的危險(xiǎn)因素，因變量（是否感染）；自變量（糖皮質(zhì)激素治療，否=0，是=1；預(yù)防性抗菌藥物的使用，是=0，否=1；誘導(dǎo)緩解期，否=0，是=1；住院時(shí)間，≤14 d=0，＞14 d=1；最 低 中 性 粒 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)，＞1.5×109/L=1，（0.5 ～1.5）×109/L=2，＜0.5×109/L=3；中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間，≤7 d=0，＞7 d=1；最低血紅蛋白，＞90 g/L=1，60 ～90 g/L=2，＜60 g/L=3；化療次數(shù)，≤3 次=0，＞3次=1；住院季節(jié)，夏=1，春=2，秋=3，冬=4）依次賦值。結(jié)果顯示，住院時(shí)間＞14 d、誘導(dǎo)緩解期、最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間＞7 d、化療次數(shù)＞3 次是化療后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表2 患兒化療后感染的影響因素 例（%）

表3 化療后感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析參數(shù)

3 討論

感染是急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療后常見的并發(fā)癥，具有發(fā)生率高、發(fā)展快、病程長(zhǎng)、病情復(fù)雜等特點(diǎn)，不僅影響治療效果，且增加患兒痛苦及家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6-7]。本研究中，患兒化療后感染發(fā)生率為51.12%，主要感染部位為肺部，其次為上呼吸道，與既往研究結(jié)果相一致[8]。急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療后感染發(fā)生率較高，與疾病本身有關(guān)，患兒白細(xì)胞快速增殖，再加上化療藥物抑制患兒正常造血功能，組織器官受損，淋巴細(xì)胞功能缺陷，患兒抵抗力免疫力下降；加之患兒化療后黏膜等屏障被破壞，增加病原菌入侵和致病機(jī)會(huì)，導(dǎo)致感染率高[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，發(fā)生感染的部位包括呼吸道、胃腸道、泌尿道、口腔、皮膚、肛周等，感染部位主要為呼吸系統(tǒng)，原因可能為：急性淋巴細(xì)胞白血病患兒骨髓功能抑制基礎(chǔ)上各種致病菌更易于黏膜上皮定植，且呼吸道黏膜屏障功能受損，排出分泌物能力下降，加之病房難以控制空氣潔凈，使感染易于發(fā)生[11-12]?；熀罂珊喜⒏刂芨腥?，原因可能為：急性淋巴細(xì)胞白血病患兒自身免疫力差，若患兒存在肛周疾病，化療后藥物損傷、白細(xì)胞下降等易致肛周感染。本研究結(jié)果顯示，患兒化療后可出現(xiàn)皮膚、口腔等部位感染，在臨床工作中，需加強(qiáng)患兒皮膚黏膜、口腔的清潔護(hù)理，做好保護(hù)性隔離，嚴(yán)格無(wú)菌操作，加強(qiáng)病房清潔消毒。

本研究結(jié)果顯示，感染病原菌以革蘭陰性菌為主，其次為革蘭陽(yáng)性菌，這可能與急性白血病患兒長(zhǎng)期接受廣譜抗菌藥物治療、病原菌失調(diào)等相關(guān)。化療后感染病原菌中，大腸埃希菌最高，正常情況下，大腸埃希菌感染不致病，但人體免疫力下降時(shí)則會(huì)致病，甚至致死[13]。本研究中，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療后感染的真菌主要為白色念珠菌，這可能與患兒免疫力下降有關(guān)。研究結(jié)果提示，在今后的臨床工作中，醫(yī)院要做好感染控制工作，需積極檢測(cè)病原體，這對(duì)化療后感染性疾病臨床抗菌藥物的使用具有重要的指導(dǎo)意義，可提高患兒化療后治療感染的效果。

急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療后，是否使用糖皮質(zhì)激素治療、是否使用預(yù)防性抗菌藥物、是否誘導(dǎo)緩解期、住院時(shí)間、最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、最低血紅蛋白、化療次數(shù)及不同住院季節(jié)的感染率之間有差異；不同性別、年齡及最低血小板計(jì)數(shù)的感染率之間無(wú)差異。其中，誘導(dǎo)緩解期、住院時(shí)間＞14 d、最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間＞7 d 及化療次數(shù)＞3 次是化療后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，可增加急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療后感染風(fēng)險(xiǎn)，可能原因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可干擾補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答、破壞淋巴細(xì)胞、抑制免疫反應(yīng)等[14-16]。預(yù)防性使用抗菌藥物是患兒化療后感染的影響因素，這可能與研究樣本量小、醫(yī)院預(yù)防性使用抗菌藥物使用指征把握不準(zhǔn)等相關(guān)。目前，因預(yù)防性使用抗菌藥物也會(huì)增加患者機(jī)體耐藥性，大部分情況下不主張預(yù)防性使用抗菌藥物，在今后的工作中需嚴(yán)格把握預(yù)防性使用抗菌藥物使用指征。本研究結(jié)果顯示，冬季住院的患兒化療后感染發(fā)生率相對(duì)較高，原因可能為冬季天氣寒冷，環(huán)境相對(duì)密閉且溫暖，通風(fēng)不足，致病菌侵入機(jī)會(huì)增加；呼吸道感染在冬季發(fā)生率最高，而呼吸道感染是患兒最為常見的感染類型。這與既往研究不一致，可能與地域差異相關(guān)[17]。既往相關(guān)研究表明，化療次數(shù)越多，化療藥物對(duì)患兒影響越大，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒耐受性變差，抵抗感染的能力下降[18-20]。隨著住院時(shí)間的延長(zhǎng)，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒院內(nèi)感染發(fā)生率升高，這與患兒住院時(shí)間越長(zhǎng)、與病原菌接觸機(jī)會(huì)越大有關(guān)[21-23]。既往研究表明，中性粒細(xì)胞與人體的免疫功能關(guān)系密切，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在化療藥物的作用下中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，且患兒本身存在造血干細(xì)胞增殖異常，免疫功能受損，各種病原菌侵襲機(jī)會(huì)大大增加，因此，中性粒細(xì)胞降低，患兒發(fā)生化療后感染的可能性也隨之升高[24-26]。張培芬等[27]針對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化療后合并肺部感染的臨床特征進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，77.4%的感染發(fā)生于誘導(dǎo)緩解期，遠(yuǎn)高于其他化療階段，與本研究結(jié)果相一致。

綜上所述，臨床應(yīng)針對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療后感染的危險(xiǎn)因素采取有效控制措施，降低化療后感染率，減少對(duì)患兒病情的影響。