胃蘇顆粒改良四聯(lián)療法對老年幽門螺桿菌陽性胃潰瘍患者血清炎癥因子與胃泌素的影響

吳蘇亞，陳醒，李敏利，張婷婷

（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

隨著人類生活方式的改變，以及人口老齡化，我國老年消化性潰瘍的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。該病的發(fā)生及發(fā)展與胃酸分泌過多、幽門螺桿菌（helicobacter pylori, Hp）感染、遺傳、環(huán)境等多種因素密切相關。同時，由于老年人胃黏膜的防護能力和黏膜供血能力較青年人大大減弱，因此發(fā)病率居高不下[2]。Hp 感染是引發(fā)胃潰瘍和導致潰瘍復發(fā)的重要原因，80%以上的的胃潰瘍患者均為Hp 陽性，而現(xiàn)有很多研究結(jié)果均證實，Hp 根除治療對于改善胃炎患者胃黏膜活動性炎癥反應和臨床癥狀具有積極意義[3]。C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）是一種與機體炎癥狀態(tài)相關的標志物，許多研究均證實CRP 水平與Hp 陽性胃潰瘍之間存在緊密聯(lián)系[4]。阿莫西林+克拉霉素+泮托拉唑+膠體果膠鉍四聯(lián)療法雖然是一線治療方案，但副作用較明顯，臨床逐漸嘗試中西醫(yī)結(jié)合方法治療Hp 感染胃炎[5]。胃蘇顆粒是由陳皮、香附佛手、香櫞、雞內(nèi)金等多味中藥材制成的一種中成藥，具有和胃止痛及理氣消脹的功效。有研究表明其對治療慢性胃炎、胃潰瘍和胃脘脹痛療效顯著[6-7]。本研究觀察胃蘇顆粒改良四聯(lián)療法治療老年胃潰瘍Hp的效果，并探討其對炎癥因子與胃泌素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般研究

選取2015年1月—2017年12月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的老年Hp 陽性胃潰瘍患者100 例作為研究對象。按照隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組50 例。其中，男性55 例，女性45 例；年齡65 ～78 歲。兩組患者的性別、年齡、病程、潰瘍直徑等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

診斷標準：《消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范》[8]。納入標準：①經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診為活動性胃潰瘍，且14C尿素呼氣試驗結(jié)果顯示Hp 為陽性；②年齡≥65 歲；③無嚴重心、肝、肺、腎功能不全；④入組前1 個月內(nèi)未使用相關藥物進行治療；⑤患者對治療藥物無過敏史。排除標準：①既往胃部手術者或胃部惡性腫瘤者；②合并胃出血、穿孔或梗阻等并發(fā)癥者；③有嚴重精神疾病者。

1.3 治療方法

對照組：使用阿莫西林+克拉霉素+泮托拉唑+膠體果膠鉍四聯(lián)療法治療，于早餐前服用40 mg 泮托拉唑，1 次/d；另外服用克拉霉素片500 mg 和阿莫西林膠囊1 000 mg，2 次/d。另口服膠體果膠鉍膠囊50 mg，3 粒/次，4 次/d。研究組：將對照組膠體果膠鉍改為胃蘇顆粒（國藥準字Z10950007，揚子江藥業(yè)集團江蘇制藥股份有限公司，規(guī)格：15 g/袋），1 袋/次，3 次/d，連續(xù)使用2 個月，其他與對照組相同。兩組患者在治療過程中停用其他治療藥物，且用藥期間戒煙、酒，并保持飲食清淡和情緒穩(wěn)定。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 血清炎癥因子和胃泌素指標血清炎癥因子：C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）；胃泌素指標：胃泌素（GAS）、膽囊收縮素（CCK）-33、胃動素（MTL）。分別于治療第1天和第2 個月清晨，空腹采血3 ml 于肝素抗凝管中，分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（北京索萊寶科技有限公司、上海博耀商貿(mào)有限公司）檢測所有患者血清CRP、IL-1、IL-6 及GAS、CCK、MTL 水平，均取適量各因子凍干粉，溶解后配制得到系列不同濃度的標準品，并在酶標儀上檢測各OD 值，繪制標準曲線，上述所有操作均參照說明書步驟進行。記錄并比較兩組患者治療后的不良反應發(fā)生率。

1.4.2 治療前后Hp 根除率及復發(fā)率所有患者分別于治療2 個月后及治療后12 個月采用14C 呼氣檢測儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，HY-IREXA 型）進行14C 尿素呼氣試驗，漱口后取第1 次呼氣樣本，口服尿素（14C）后30 min 再次漱口取第2 次呼氣樣本，所有患者均空腹檢查，呼氣時保持坐立姿勢，檢測完成后，采用同位素質(zhì)譜儀對所有呼氣樣本進行分析，并根據(jù)檢測結(jié)果統(tǒng)計患者Hp 感染結(jié)果，計算Hp 根除率和復發(fā)率。根除標準：治療2 個月后檢查結(jié)果顯示Hp為陰性；復發(fā)標準：治療后12 個月檢查結(jié)果由Hp陰性轉(zhuǎn)為陽性，且臨床體征較治療2 個月時明顯加重，潰瘍面積較治療2 個月時明顯擴大[9-10]。

1.4.3 潰瘍愈合療效[11]分別于治療2 個月時進行胃鏡檢查，根據(jù)檢查結(jié)果分為痊愈、顯效、有效、無效。痊愈：臨床癥狀完全消失，內(nèi)鏡下分期為S1和S2；顯效：臨床癥狀基本消失，潰瘍面基本愈合，內(nèi)鏡下分期為S1和S2，但仍有局部輕微充血、水腫；有效：臨床癥狀完全消失，且潰瘍減小面積≥50%，內(nèi)鏡下分期為H1和H2；無效：不滿足有效標準甚至病情加重者，內(nèi)鏡下分期為H1、H2、A1、A2。治療有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、病程、潰瘍直徑等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者臨床療效和Hp 根除率、復發(fā)率的比較

兩組患者治療2 個月后的治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.065，P=0.799），兩組患者治療12 個月后均有1 例患者失訪，兩組Hp 根除率和復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.102 和0.122，P=0.749 和0.727）。見表2。

2.3 兩組患者血清炎癥因子水平比較

兩組患者治療前血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；同組患者治療前后血清CRP、IL-1 和IL-6 水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后較治療前降低，且研究組改善程度優(yōu)于對照組。見表3～5。

表1 兩組患者一般資料的比較 （n =50）

表2 兩組患者臨床療效和Hp 根除率、復發(fā)率的比較 [n =50，例（%）]

表3 兩組患者血清CRP 水平比較（n =50，mg/dl，±s）

表3 兩組患者血清CRP 水平比較（n =50，mg/dl，±s）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值研究組 9.63±1.98 2.98±0.25 23.560 0.000對照組 9.58±1.54 6.84±1.12 10.175 0.000 t 值 0.141 23.785 P 值 0.888 0.000

表4 兩組患者血清IL-1 水平比較（n =50，ng/L，±s）

表4 兩組患者血清IL-1 水平比較（n =50，ng/L，±s）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值研究組 55.59±7.35 18.56±2.52 33.699 0.000對照組 54.54±7.34 29.29±5.23 19.810 0.000 t 值 0.715 13.069 P 值 0.476 0.000

表5 兩組患者血清IL-6 水平比較（n =50，ng/L，±s）

表5 兩組患者血清IL-6 水平比較（n =50，ng/L，±s）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值研究組 145.89±12.65 42.25±6.58 51.395 0.000對照組 144.57±12.36 74.26±5.54 36.705 0.000 t 值 0.528 26.314 P 值 0.599 0.000

2.4 兩組患者胃泌素指標水平比較

治療前兩組患者的胃泌素指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；同組患者治療前后GAS、CCK、MTL 水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后GAS、CCK 水平較治療前降低，MTL 水平較治療前升高，且研究組改善程度優(yōu)于對照組。見表6～8。

表6 兩組患者血清GAS 水平比較（n =50，μg/dl，±s）

表6 兩組患者血清GAS 水平比較（n =50，μg/dl，±s）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值研究組 100.35±12.94 72.45±8.25 12.855 0.000對照組 99.46±12.54 86.34±8.12 6.210 0.000 t 值 0.349 8.485 P 值 0.728 0.000

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

對照組用藥期間不良反應發(fā)生率高于研究組（χ2=8.392，P=0.004），主要表現(xiàn)為惡心和色素沉著。見表9。

表7 兩組患者血清CCK 水平比較（n =50，pg/L，±s）

表7 兩組患者血清CCK 水平比較（n =50，pg/L，±s）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值研究組 18.57±3.12 12.41±2.20 11.410 0.000對照組 18.54±3.32 16.29±3.12 3.492 0.000 t 值 0.047 7.187 P 值 0.963 0.000

表8 兩組患者血清MTL 水平比較（n =50，ng/L，±s）

表8 兩組患者血清MTL 水平比較（n =50，ng/L，±s）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值研究組 185.85±12.18 230.25±15.55 15.895 0.000對照組 184.54±12.26 200.27±15.79 5.564 0.000 t 值 0.536 9.566 P 值 0.593 0.000

表9 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

Hp 感染是導致胃潰瘍的重要因素，Hp 可以分泌空泡毒素、細胞毒素、脂多糖、尿素酶等蛋白物質(zhì)，引起胃黏膜上皮細胞產(chǎn)生免疫和炎癥反應，有效根除幽門螺旋桿菌不僅可以保護胃黏膜血液循環(huán)，還可以減少胃液中H+的過量分泌，促進胃潰瘍愈合，因此抗Hp 治療是目前臨床公認的治療胃潰瘍的重要方法[12-13]。目前Hp 陽性胃潰瘍發(fā)病率高，對其根治難度較大且預后不良。以往臨床上常使用的鉍劑在使用過程中不僅常引發(fā)黑便、色素沉著、腹痛、惡心、口腔金屬味等不良反應，患者還會出現(xiàn)嗜睡、失眠、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、發(fā)熱、單核細胞增多等其他系統(tǒng)不良反應。如何確定有效的藥物治療方法，有效根除Hp 和防止胃潰瘍復發(fā)仍是臨床研究的一項重要內(nèi)容[14]。

胃蘇顆粒含有多種中藥有效成分，主要包括香櫞、佛手、陳皮、香附、紫蘇梗、雞內(nèi)金等。其中香櫞具有消脹降痰、理氣寬中的功效；雞內(nèi)金歸胃、脾經(jīng)，可以健胃消食；陳皮歸脾肺經(jīng)，主治脘腹脹滿，食欲不佳；佛手入胃、脾和肝三經(jīng)，不僅可以健脾和胃、止嘔消脹，還可理氣化痰、舒肝；香附則具有疏肝解郁、理氣寬中的作用；紫蘇梗常用于治療脾胃氣滯、胸悶嘔吐。諸味中藥相輔相成，達到理氣消脹、和胃止痛的療效。特別是在胃潰瘍的治療過程中，不僅抑酸效果顯著，還具有抑制胃蛋白酶活性、改善患者臨床癥狀等效果[15-16]。陳月紅等[17]在胃潰瘍治療中引入胃蘇顆粒，顯著改善患者臨床癥狀，且研究組胃脘隱痛、納呆少食、嘔吐評分等觀察指標均低于對照組。另外一項研究[18]采用胃蘇顆粒聯(lián)合瑞巴派特治療胃潰瘍，聯(lián)合用藥組的臨床治療總有效率高于對照組，且聯(lián)合用藥可有效提高潰瘍愈合質(zhì)量，加快炎癥消退，說明中西醫(yī)聯(lián)合療法，對改善患者臨床癥狀具有積極意義。

在綜合前人研究的基礎上，本研究在四聯(lián)療法中引入胃蘇顆粒替代鉍劑，結(jié)果顯示治療2 個月后，兩組治療有效率無差異，但研究組用藥期間不良反應發(fā)生率較對照組下降。主要原因是研究組將不良反應較大的鉍劑替換為胃蘇顆粒。另外，在本研究中，接受治療后的研究組和對照組同組患者血清CRP、IL-1和IL-6 等炎癥因子水平較治療前降低，GAS、CCK 水平較治療前有所下降，MTL 水平有所上升，且研究組與對照組相比改善更加明顯。胃潰瘍作為一種炎癥疾病，多種炎癥因子都參與胃潰瘍發(fā)生和發(fā)展過程，且TNF-α、IL-6 等炎癥因子會激活機體炎癥反應，進一步加劇胃黏膜損傷。CRP 作為一種急性時相反應蛋白，一般在機體黏膜發(fā)生破損、組織損傷和細菌感染時，其血清CRP 濃度會急劇升高至正常水平的幾十倍甚至上百倍，且CRP上升程度與炎癥嚴重程度成正比，而在炎癥和感染得到控制后又會下降至正常水平。許多研究均證實Hp 陽性胃潰瘍患者的血清CRP 水平高于正常人[3]。胃泌素作為一種胃腸激素類多肽，不僅可以刺激鹽酸和膽汁鹽的分泌，還可以促進和調(diào)節(jié)胃腸道蠕動。有研究證實當機體發(fā)生胃潰瘍時胃泌素分泌量將明顯增加[19]。胃泌素是指由十二指腸、近端空腸以及胃竇黏膜中的G細胞分泌的內(nèi)分泌激素，可以促進胃酸、膽汁和胰液分泌，其與胃潰瘍等胃部炎癥的產(chǎn)生存在密切聯(lián)系。胃泌素可通過結(jié)合乙酰膽堿及其受體，并發(fā)生一系列反應后激活H+-K+-ATP 酶促進H+大量釋放，最終導致消化性潰瘍的形成[20]。因此本文研究結(jié)果提示，胃蘇顆粒可能是通過降低胃泌素分泌量，減輕機體炎癥反應，達到保護胃黏膜的作用。李菁等[21]研究結(jié)果顯示，老年胃潰瘍患者的血清胃泌素水平與Hp 感染以及胃潰瘍的發(fā)生和發(fā)展存在密切聯(lián)系，當患者發(fā)生Hp 感染時，胃泌素及其代謝產(chǎn)物可通過作用于G細胞并分解尿素和中和胃酸，減少胃泌素的抑制作用，導致血清胃泌素分泌水平大幅度升高。該結(jié)論同樣在劉志清等[22]研究結(jié)果中得到證實，其采用含胃蘇顆粒的三聯(lián)療法治療胃炎，結(jié)果顯示研究組GAS 水平、IL-1 和IL-8 等炎癥因子水平低于對照組。而胃蘇顆粒具有促進胃腸蠕動、抑制胃酸分泌及修復胃黏膜功效，促進胃黏膜組織結(jié)構(gòu)的恢復，加快潰瘍愈合速度，可以更好地保持胃潰瘍活動期間攻擊因子和保護因子的平衡。另外，胃蘇顆?？梢园l(fā)揮抗焦慮和抗抑郁作用，從而幫助患者提高整體生活質(zhì)量。

綜上所述，胃蘇顆粒改良四聯(lián)療法可有效治療老年Hp 陽性胃潰瘍，降低或升高患者體內(nèi)血清炎癥因子及胃液胃泌素指標水平。但本文研究病例數(shù)較少，且不夠深入，具有一定的局限性，還需要進一步的大樣本隨機對照研究對結(jié)果進行驗證。