基于MRI影像組學(xué)鑒別浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌

邵 穎，邢 滔，萬(wàn) 強(qiáng)，張愛(ài)娟，陳基明，趙文英

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院影像中心，安徽 蕪湖 241001)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，患病率逐年上升，發(fā)病年齡趨于年輕化[1]，腫瘤是否具有浸潤(rùn)性對(duì)判斷病變范圍、制定診療計(jì)劃、評(píng)估療效和預(yù)測(cè)預(yù)后具有指導(dǎo)作用。目前臨床確定乳腺癌浸潤(rùn)性的金標(biāo)準(zhǔn)是術(shù)后病理檢查，術(shù)前判斷具有一定難度。影像學(xué)檢查對(duì)診斷乳腺癌具有重要價(jià)值[2],動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhancement MRI, DCE-MRI)及DWI已廣泛用于乳腺癌[3]，但判斷腫瘤是否具有浸潤(rùn)性的價(jià)值有限。紋理分析通過(guò)對(duì)醫(yī)學(xué)影像進(jìn)行后處理及提取紋理特征參數(shù)，能定量發(fā)現(xiàn)肉眼無(wú)法觀察到的微觀信息，可對(duì)腫瘤進(jìn)行定性、分級(jí)，評(píng)價(jià)療效和預(yù)測(cè)預(yù)后等[4-7]。本研究探討基于MRI影像組學(xué)鑒別浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年12月—2019年3月100例于皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的乳腺癌患者，年齡26～77歲，平均(47.0±9.2)歲；浸潤(rùn)性75例(導(dǎo)管癌68例，小葉癌5例，小管癌1例，乳頭狀癌1例)，非浸潤(rùn)性25例(導(dǎo)管內(nèi)癌25例)；按照7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組(浸潤(rùn)性53例，非浸潤(rùn)性17例)和驗(yàn)證組(浸潤(rùn)性22例，非浸潤(rùn)性8例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與手術(shù)間隔≤2周接受乳腺M(fèi)R檢查；②腫塊型單病灶，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③無(wú)放射治療、化學(xué)藥物等治療史；④無(wú)乳腺手術(shù)史。排除圖像質(zhì)量不佳者。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T超導(dǎo)MR儀，8通道乳腺專用相控陣線圈，囑患者俯臥，使雙側(cè)乳腺自然懸垂于線圈孔內(nèi)，掃描范圍為腋窩至乳腺下緣，采集軸位和矢狀位圖像。LAVA T1WI:TR 5.68 ms，TE 2.10 ms，TI 16 ms，層厚2.0 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，矩陣348×348；STIR T2WI：TR 11 000 ms，TI 240 ms，TE 60 ms，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，矩陣320×192；DWI：采用單次激發(fā)SE-EPI序列，b=800 s/mm2，TR 6 600 ms，TE 60 ms，層厚4.0 mm，F(xiàn)OV 340 mm×349 mm，矩陣130×96。之后采用雙筒高壓注射器以流率2.5 ml/s靜脈注射對(duì)比劑Gd-DTPA 0.1 mmol/kg體質(zhì)量，采集軸位DCE-MRI，每期掃描時(shí)間為60 s，共8期，480 s。

1.3 特征提取及建立影像組學(xué)標(biāo)簽 由2名分別具有5年(醫(yī)師1)和10年(醫(yī)師2)MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師觀察DCE-MRI表現(xiàn)，于DCE-MRI(第3期)所有層面上手動(dòng)勾畫病灶邊緣，融合成三維ROI；之后參考DCE-MRI，觀察STIR T2WI及DWI表現(xiàn)，并勾畫病灶ROI及融合(圖1)，最后導(dǎo)入GE Analysis-Kinetics軟件(3.2.0版)提取病灶紋理特征。由醫(yī)師2再次勾畫病灶ROI。以Spearman相關(guān)性分析剔除相關(guān)性高的影像學(xué)特征參數(shù)，以最小絕對(duì)縮減和變量選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)算法對(duì)訓(xùn)練組紋理特征進(jìn)行降維，篩選價(jià)值較高的特征構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽，按照權(quán)重計(jì)算2組浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌放射組學(xué)得分(radiology score, rad-score)。

圖1 勾畫乳腺癌病灶ROI示意圖 A～C.分別于軸位STIR T2WI(A)、DWI(B)和DCE-MRI(C)勾畫病灶邊緣ROI； D.將DCE-MRI所有層面病灶ROI融合為三維ROI

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件和R軟件(版本3.5.2，http://www.Rproject.org)。以Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，以±s

表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；采用頻數(shù)表示計(jì)數(shù)資料，以χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以組內(nèi)和組間相關(guān)系數(shù)(interclass correlation coefficient, ICC)評(píng)價(jià)醫(yī)師1、2之間及同一醫(yī)師提取紋理特征的一致性，ICC≤0.4為一致性較差，0.4

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組臨床、病理學(xué)及影像學(xué)特征 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組中，浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌患者年齡、最大直徑、表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；訓(xùn)練組浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌之間毛刺、瘤細(xì)胞增殖因子(Ki-67)和基底細(xì)胞角蛋白(CK5/6)，時(shí)間-強(qiáng)度曲線(time-intensity curve, TIC)類型(Ⅰ型為流入型，Ⅱ型為平臺(tái)型，Ⅲ型為流出型)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表1；驗(yàn)證組毛刺、Ki-67和CK5/6差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，TIC類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 訓(xùn)練組浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌比較

表2 驗(yàn)證組浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌比較

2.2 構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽及其鑒別效能 2名醫(yī)師(ICC=0.81)及同名醫(yī)生(ICC=0.89)提取病灶紋理特征的一致性均較好(P均<0.05)。共提取3 132個(gè)影像學(xué)特征、826個(gè)特征參數(shù)，經(jīng)降維最終獲得19個(gè)價(jià)值較高特征(表3)，其中8個(gè)基于DWI、6個(gè)基于DCE-MRI、5個(gè)基于STIR T2WI，用于構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽(圖2)。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌 rad-score[分別為(1.69±0.77)分、(1.27±1.45)分與(0.26±0.72)分、(-2.05±6.08)分]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.99、2.48，P均<0.05)。

圖2 LASSO回歸分析選擇鑒別浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌的特征 A.以最小化標(biāo)準(zhǔn)10倍交叉驗(yàn)證選擇調(diào)整參數(shù)λ特征集變化圖； B.調(diào)整參數(shù)λ與LASSO篩選特征的變化圖

表3 訓(xùn)練組診斷價(jià)值較高特征

2.3 影像組學(xué)模型及其診斷效能 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CK5/6、Ki-67和影像組學(xué)標(biāo)簽為浸潤(rùn)性乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)，據(jù)以構(gòu)建模型。經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，模型擬合效果較好(χ2=0.93，P=0.32)，鑒別訓(xùn)練組和驗(yàn)證組浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌的AUC分別為0.97和0.85，均高于CK5/6、Ki-67和影像組學(xué)標(biāo)簽單一變量，見(jiàn)表5～6及圖3。

表4 訓(xùn)練組浸潤(rùn)性乳腺癌的多因素Logistic回歸分析

表5 訓(xùn)練組獨(dú)立危險(xiǎn)因素及影像組學(xué)模型鑒別浸潤(rùn)性乳腺癌的ROC曲線分析結(jié)果

表6 驗(yàn)證組獨(dú)立危險(xiǎn)因素及影像組學(xué)模型鑒別癌浸潤(rùn)性乳腺的ROC曲線分析結(jié)果

圖3 影像組學(xué)模型鑒別浸潤(rùn)性乳腺癌的ROC曲線 A.訓(xùn)練組； B.驗(yàn)證組

3 討論

術(shù)前準(zhǔn)確診斷乳腺癌浸潤(rùn)性具有重要意義。目前鑒別浸潤(rùn)性乳腺癌主要依靠病理檢查，但術(shù)前穿刺組織病理活檢難以全面反映腫瘤信息，且存在一定假陰性率；對(duì)活檢組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查能顯示與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲密切相關(guān)的CK5/6、Ki-67、雌激素受體等生物學(xué)因子表達(dá)[8-10]，有助于診斷浸潤(rùn)性乳腺癌，但可重復(fù)性較低[11]。MRI軟組織分辨率高，能多方面綜合分析乳腺癌，評(píng)價(jià)浸潤(rùn)性乳腺癌較超聲和鉬靶檢查更敏感[12]，是術(shù)前判斷乳腺癌浸潤(rùn)性的主要方法；但浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌MRI表現(xiàn)存在一定重疊，且結(jié)果存在一定主觀性。影像組學(xué)通過(guò)深度挖掘影像學(xué)數(shù)據(jù)而定量分析腫瘤異質(zhì)性，已受到廣泛關(guān)注[13-14]，對(duì)鑒別良惡性乳腺腫瘤及評(píng)價(jià)乳腺癌分子分型具有一定價(jià)值[15-16]。BALAJI等[17]基于鉬靶紋理分析的研究結(jié)果顯示，X線紋理分析能用于區(qū)分乳腺浸潤(rùn)性癌和導(dǎo)管內(nèi)癌。

多種臨床及影像學(xué)特征有助于判斷乳腺癌的侵襲性，包括病變大小、內(nèi)部特征、邊緣強(qiáng)化、擴(kuò)散特征及生物學(xué)因子等，但單一變量難以全面反映腫瘤的復(fù)雜性。本研究納入多個(gè)侵襲性乳腺癌相關(guān)臨床及影像學(xué)變量，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練組中CK5/6、Ki-67和rad-score是鑒別浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而驗(yàn)證組中浸潤(rùn)性和非浸潤(rùn)性乳腺癌TIC類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能為選擇偏倚或驗(yàn)證組樣本量較少導(dǎo)致；聯(lián)合CK5/6、Ki-67和rad-score影像組學(xué)模型鑒別浸潤(rùn)性乳腺癌優(yōu)于單一變量。

本研究的主要局限性：①為單中心回顧性研究，存在選擇偏倚；②樣本量較小，可能導(dǎo)致結(jié)果偏差；③未經(jīng)多中心研究驗(yàn)證。

綜上，基于MRI影像組學(xué)模型鑒別浸潤(rùn)性與非浸潤(rùn)性乳腺癌效果較好。