藥物洗脫微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌進(jìn)展

鄧國(guó)瑜，馬亦龍，趙 昌

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入科，廣西 南寧 530021)

原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的惡性腫瘤之一，其中90%為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)[1]。巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)將經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)確定為中期HCC的一線治療方案[2]。目前臨床常用TACE技術(shù)包括傳統(tǒng)TACE(conventional TACE， cTACE)，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療藥物后，向腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)注入由碘化油、化療藥物(必要時(shí)添加顆粒類(lèi)栓塞物質(zhì)如明膠海綿顆粒)組成的栓塞劑；另一種即藥物洗脫微球TACE(drug-eluting beads TACE， DEB-TACE)，栓塞劑由化療藥物和可洗脫微球組成。盡管兩種TACE技術(shù)均為治療中期HCC的成熟方法[2-3]，但其所用栓塞劑及藥物代謝動(dòng)力學(xué)迥然不同。本文圍繞DEB-TACE的藥物代謝動(dòng)力學(xué)、選擇微球、適應(yīng)證、禁忌證及療效評(píng)估進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物洗脫微球(drug-eluting bead， DEB)是可裝載細(xì)胞毒性藥的不可吸收栓塞微球[2]。VARELA等[4]研究發(fā)現(xiàn)cTACE組給藥5 min后藥物峰濃度顯著高于DEB-TACE組，但7天后DEB-TACE組外周血藥物峰濃度及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積均顯著低于cTACE組。POON等[5]以臨床Ⅰ/Ⅱ期研究進(jìn)一步證實(shí)，DEB-TACE后，肝動(dòng)脈內(nèi)阿霉素峰濃度較cTACE灌注低17倍。NAMUR等[6]觀察6例DEB-TACE后接受肝移植術(shù)的HCC患者的離體肝臟，發(fā)現(xiàn)阿霉素浸入栓塞血管周?chē)睆?1.2 mm，栓塞后8 h離體肝臟組織平均藥物濃度為5.0 mol/L，栓塞后9～14天濃度為2.1 mol/L， 1個(gè)月后降至0.65 mol/L。DEB-TACE可降低外周血藥濃度，從而延長(zhǎng)給藥時(shí)間，增加給藥范圍。

2 選擇DEB

體外研究[2]結(jié)果表明，微球類(lèi)型和大小影響阿霉素裝載效率。國(guó)外DEB品牌較多，如DC Bead?、HepaSphereTM，OncozeneTM或Tandem?和LifePearl?[2]。國(guó)產(chǎn)品牌目前只有CalliSpheres?，其載藥時(shí)間與其他品牌相似，且注冊(cè)尺寸更多，可供選擇的空間更大(表1)。

表1 3種DEB比較

DEB-TACE所用微球尺寸取決于腫瘤大小、腫瘤供血?jiǎng)用}直徑、是否存在動(dòng)靜脈短路及操作者經(jīng)驗(yàn)等，目前尚無(wú)相關(guān)參考標(biāo)準(zhǔn)，最常選擇的微球尺寸為100～300 μm。較大粒徑(>300 μm)微球可能引起缺血，并化療藥物完全起效前栓塞供血?jiǎng)用}而導(dǎo)致血管損傷，妨礙后續(xù)載藥微球釋放化療藥物，并誘導(dǎo)產(chǎn)生新生腫瘤血管[7]。體外研究[6]證實(shí)，100～300 μm微球可順利進(jìn)入腫瘤及其周邊組織，達(dá)到精確給藥和栓塞的目的。粒徑較小(70～150 μm)的微球客觀反應(yīng)率達(dá)77%～93%，且未發(fā)生嚴(yán)重不良事件(adverse event， AE)[8]。

3 適應(yīng)證和禁忌證

對(duì)于無(wú)血管浸潤(rùn)或肝外擴(kuò)散跡象的多結(jié)節(jié)病灶及肝功能代償較好HCC患者，DEB-TACE可作為一線治療方式，其適應(yīng)證和禁忌證與cTACE相似[1-2]；而對(duì)于晚期、伴心力衰竭及預(yù)計(jì)栓塞后綜合征較重HCC患者， DEB-TACE是比cTACE更好的選擇[2]。TACE通過(guò)誘導(dǎo)缺血性壞死而抑制腫瘤進(jìn)展，增加肝移植潛力，使最初不符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)者最終從肝移植中獲益[1]。DEB-TACE與cTACE均可增加患者接受肝移植的機(jī)會(huì)，目前尚無(wú)相關(guān)對(duì)比研究顯示孰優(yōu)孰劣。術(shù)前肝功能失代償、巨大動(dòng)靜脈瘺或浸潤(rùn)性HCC為DEB-TACE禁忌證[2]。門(mén)靜脈癌栓是cTACE禁忌證之一，但其對(duì)DEB-TACE術(shù)后患者生存情況的影響尚不明確[9]。

4 療效評(píng)估

4.1 影像學(xué)評(píng)估 DEB-TACE術(shù)前需行肝臟三期增強(qiáng)CT或MRI評(píng)估給藥血管通路。術(shù)前行錐束CT掃描可顯示正常血管及變異血管解剖結(jié)構(gòu)，有利于評(píng)估超選腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行靶向給藥的準(zhǔn)確程度和非靶向誤栓的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而預(yù)測(cè)DEB-TACE療效[10]；導(dǎo)管難以抵達(dá)腫瘤供血?jiǎng)用}(如肝尾狀葉動(dòng)脈或肝右葉外側(cè)分支動(dòng)脈)時(shí)，也可用錐束CT評(píng)估TACE療效[10]。

4.2 圍手術(shù)期應(yīng)用抗生素 盡管薈萃分析[1]表明常規(guī)使用抗生素可能是不必要的，但對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)較高患者，預(yù)防性應(yīng)用抗生素仍是合理的。感染高危因素包括高齡、存在膽腸吻合或膽道支架、肝功能受損、低蛋白血癥、門(mén)靜脈癌栓及糖尿病等[11]。

4.3 超選擇插管 針對(duì)肝段、亞節(jié)段動(dòng)脈和腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行超選擇插管被認(rèn)為是cTACE后HCC患者無(wú)病生存的良好預(yù)后因素[1]；該結(jié)論同樣適用于DEB-TACE，但研究[2]顯示采用DC Bead?進(jìn)行栓塞后，阿霉素滯留和持續(xù)釋放時(shí)間可持續(xù)至術(shù)后90天，即反流或誤栓引起的缺血效應(yīng)可持續(xù)3個(gè)月以上，較cTACE引起的缺血效應(yīng)更為嚴(yán)重。KIM等[12]報(bào)道1例DC Bead?載藥微球反流進(jìn)入胃十二指腸動(dòng)脈、胃右動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈和脾動(dòng)脈，并造成多器官缺血。為避免誤栓非靶向組織，DEB-TACE應(yīng)較cTACE更注重超選擇插管。

4.4 評(píng)估腫瘤對(duì)治療的反應(yīng) 早期臨床研究[4-5]證實(shí)微球良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)可提升腫瘤對(duì)治療的客觀反應(yīng)率。目前文獻(xiàn)[4-5，13]報(bào)道HCC的DEB-TACE術(shù)后6個(gè)月客觀反應(yīng)率為66.6%～76.8%。然而臨床研究結(jié)果受多種因素影響，包括癌癥分期、患者數(shù)量、微球類(lèi)型、大小及隨訪時(shí)間等。SANDOW等[14]觀察93例肝移植前接受DEB-TACE的HCC患者，術(shù)中以100～300 μm LC Bead?載藥微球進(jìn)行栓塞，對(duì)87%組織分型低(0～2級(jí))者獲得良好長(zhǎng)期治療效果，而在分級(jí)為3～4級(jí)HCC患者中，僅33%臨床癥狀緩解，完全緩解率為0，部分應(yīng)答率為33%。

4.5 并發(fā)癥、安全性及生存率 DEB-TACE嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率約1.6%～7.2%[13]，主要包括肝功能不全或梗死、肝膿腫、腫瘤破裂、膽管損傷及膽囊炎等；栓塞后綜合征如術(shù)后發(fā)熱、惡心、嘔吐和腹痛等并發(fā)癥雖癥狀較cTACE后為輕，但更常見(jiàn)，發(fā)生率30.2%～67.6%[15]。據(jù)報(bào)道[12]，DEB-TACE治療后，膽管損傷發(fā)生率高于cTACE ，但化療常見(jiàn)全身并發(fā)癥如包括疲勞、發(fā)熱及胃腸道癥狀等較少見(jiàn)[1-2]。DEB-TACE后患者30天死亡率為0～1.2%[15]，平均生存期為43.8～54個(gè)月，1～5年生存率分別為88.2%～93.6%、83.8%、62.0%～67.8%、41.04～54.2%和33.9～39.4%[16]。

5 DEB-TACE與cTACE

5.1 腫瘤反應(yīng)率與生存率比較 目前關(guān)于DEB-TACE與cTACE的腫瘤反應(yīng)率和生存率孰優(yōu)孰劣尚存爭(zhēng)議。LAMMER等[17]等進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial， RCT)，術(shù)后6個(gè)月，MRI所見(jiàn)DEB-TACE腫瘤反應(yīng)率與cTACE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11)。GOLFIERI等[18]比較DEB-TACE組89例和cTACE組88例HCC患者，2組腫瘤反應(yīng)率、術(shù)后1年及2年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.949)。FACCIORUSSO等[19]對(duì)4項(xiàng)RCT和8項(xiàng)觀察性研究(共1449例患者)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示DEB-TACE與cTACE在腫瘤反應(yīng)和患者生存方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一方面，歐盛秋等[20]認(rèn)為DEB-TACE與cTACE治療HCC近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DEB-TACE有助于提高患者1年生存率；NI等[21]報(bào)道DEB-TACE和cTACE組患者3年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DEB-TACE組患者的1年和2年生存率更高。

5.2 安全性比較 DEB-TACE和cTACE術(shù)后最常見(jiàn)AE均為典型栓塞后綜合征[16]，RCT未發(fā)現(xiàn)二者在安全終點(diǎn)方面存在區(qū)別，如LAMMER等[17]認(rèn)為DEB-TACE和cTACE術(shù)后30天內(nèi)嚴(yán)重AE主要終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.86)，GOLFIERI等[18]報(bào)道DEB-TACE組術(shù)后疼痛發(fā)生率較低，但FACCIORUSSO等[19]認(rèn)為二者AE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.85，95%CI(0.60，-1.20]，P=0.36 ]。GUIU等[22]觀察接受cTACE或DEB-TACE治療的88例原發(fā)性肝癌及120例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)膽汁瘤與肝實(shí)質(zhì)梗死與DEB-TACE造成的缺血損傷(OR=9.78，P=0.002)密切相關(guān)；肝硬化患者膽管周?chē)鷧卜蚀螅杀Ｗo(hù)膽管，使之較能耐受缺血或化學(xué)損傷；對(duì)非肝硬化患者需謹(jǐn)慎實(shí)施DEB-TACE。

5.3 成本比較 DEB價(jià)格較高，在醫(yī)療因素之外，在國(guó)內(nèi)其應(yīng)用尚受醫(yī)保政策、患者支付能力等多種因素影響。目前缺乏DEB-TACE和cTACE成本效益比較的國(guó)內(nèi)研究報(bào)道。CUCCHETTI等[23]認(rèn)為cTACE術(shù)后栓塞后綜合征發(fā)生率更高，導(dǎo)致患者住院時(shí)間更長(zhǎng)(P=0.001)，總體成本與DEB-TACE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6 小結(jié)

DEB-TACE是治療中晚期HCC的安全有效的方法之一，盡管其安全性和有效性相比cTACE并未體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，但藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)DEB-TACE較cTACE更具可耐受性，且能在不提高全身化療藥物濃度的情況下保證腫瘤高濃度給藥，并提供至少1個(gè)月的給藥周期。因此，對(duì)于晚期、心力衰竭及預(yù)判栓塞后綜合征較重的HCC患者，相比cTACE，DEB-TACE可能是更佳選擇。DEB-TACE術(shù)中栓塞劑逆流或誤栓所致缺血效應(yīng)較cTACE更嚴(yán)重，故應(yīng)特別注重超選擇插管，針對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，以免誤栓非靶向組織。100～300 μm DEB為目前臨床最常用微球尺寸，但尚缺乏統(tǒng)一選擇標(biāo)準(zhǔn)和證據(jù)。充分利用其藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)和標(biāo)準(zhǔn)化栓塞技術(shù)是未來(lái)提高DEB-TACE療效并擴(kuò)大其應(yīng)用范圍的努力方向。