MRI紋理特征分析預測浸潤性乳腺癌脈管浸潤

劉壯盛，李昌林，衣利磊，李 智，陳業(yè)航，李榮崗，羅學毛，龍晚生，馮 寶,3*

(1.中山大學附屬江門醫(yī)院放射科，5.病理科，廣東 江門 529000；2.桂林電子科技大學電子工程與自動化學院，廣西 桂林 541004；3.桂林航天工業(yè)學院電子信息與自動化系，廣西 桂林 541004；4.佛山市中醫(yī)院放射科，廣東 佛山 528000)

脈管浸潤(lymphovascular invasion, LVI)是浸潤性乳腺癌(invasive breast cancer, IBC)的重要預后因素[1-2]，與保乳手術(shù)陽性切緣[3]、新輔助化學治療耐藥[4]及腋窩非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]密切相關(guān)，術(shù)前評估乳腺癌LVI狀態(tài)可為精準治療提供重要信息。本研究利用紋理分析方法從乳腺MRI中提取、篩選有效紋理特征，構(gòu)建預測模型，評估MRI紋理特征預測IBC LVI的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年10月—2019年12月204例IBC患者，均為女性，年齡30～79歲，平均(49.6±10.4)歲。納入標準：①MRI顯示乳腺原發(fā)病灶；②經(jīng)手術(shù)病理證實為IBC；③MR檢查后2周內(nèi)行手術(shù)切除。排除標準：①MR檢查前行乳腺病灶活檢、新輔助化學治療或放射治療；②既往乳腺癌病史；③圖像存在嚴重偽影。將患者分為3組：①訓練組：80例，LVI陽性亞組30例、陰性亞組50例，2017年10月—2018年8月在中山大學附屬江門市中心醫(yī)院接受MR及術(shù)后病理檢查；②內(nèi)部驗證組：66例，LVI陽性亞組21例、陰性亞組45例，2018年9月—2019年2月在中山大學附屬江門市中心醫(yī)院接受MR及術(shù)后病理檢查；③外部驗證組：58例， LVI陽性亞組20例、陰性亞組38例，2019年3月—2019年12月在佛山市中醫(yī)院接受MR及手術(shù)后病理檢查。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenia 3.0T和Siemens Avanto 1.5T MR掃描儀，分別配備7通道和8通道乳腺專用線圈。成像序列及參數(shù)：①軸位脂肪抑制T2W，TR 4 301 ms，TE 80 ms，層厚3 mm，層間距0.5 mm，矩陣280×340，NEX 1.0, FOV 28 cm×34 cm；②軸位T1W，TR 677 ms，TE 8 ms，層厚3 mm，層間距0.5 mm，矩陣280×340，NEX 1.0，F(xiàn)OV 28 cm×34 cm；③軸位T1W脂肪抑制動態(tài)增強(dynamic contrast-enhanced, DCE)，TR 3.9 ms，TE 2.0 ms，層厚1.0 mm，層間距0，NEX 1.0，矩陣280×340，F(xiàn)OV 28 cm×34 cm，翻轉(zhuǎn)角12°，增強前掃描1期蒙片，增強后行5期掃描，于注射對比劑(GD-DTPA 0.2 mmol/kg體質(zhì)量)后90 s獲取第1期圖像，時間分辨率61～73 s；④冠狀位T1W脂肪抑制增強，覆蓋腋窩區(qū)，TR 7.1 ms，TE 1.6 ms，層厚2 mm，層間距-1 mm，矩陣360×400，NEX 2.0，F(xiàn)OV 36 cm×40 cm，翻轉(zhuǎn)角12°。

1.3 圖像分析 采用DCE增強后第1期圖像行紋理特征分析。存在多發(fā)病灶時，針對最大者進行觀察、分析。由2名分別具有10年和12年乳腺影像學診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師采用雙盲法觀察乳腺MRI并記錄病灶特征：①于DCE第1期圖像上測量腫瘤最大徑；②將病灶分為腫塊型和非腫塊型；③強化方式分為均勻強化和不均勻強化；④于脂肪抑制T2WI評估瘤周水腫類型，分為胸肌前水腫和無胸肌前水腫[6]；⑤根據(jù)冠狀位脂肪抑制增強T1WI判斷MRI腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，分為轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移。滿足以下任一條件者為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：a.短徑>1 cm；b.長徑/短徑<1.5；c.淋巴結(jié)門脂肪結(jié)構(gòu)消失；d.皮質(zhì)不均勻增厚[7]。腫瘤最大徑、淋巴結(jié)短徑及長徑/短徑等定量參數(shù)取2名醫(yī)師測量值的平均值作為最后結(jié)果。

1.4 紋理特征提取 采用Matlab 2018b軟件勾畫并提取病灶紋理特征。手動勾畫矩形框，使之覆蓋每一層面的病灶區(qū)域；以基于Matlab平臺改進的活動輪廓模型分割算法[8-9]在矩形框中自動識別、勾畫病灶輪廓，對所有病灶層面進行重建，生成三維立體圖，同時進行小波帶通濾波、各向同性重采樣和灰度離散化。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用R3.0.1、SPSS 23.0和Matlab2018b統(tǒng)計分析軟件。①以Kappa檢驗或組間相關(guān)系數(shù)(inter-class correlation coefficient,ICC)對2名醫(yī)師判讀常規(guī)MRI征象結(jié)果進行一致性檢驗，ICC>0.75為一致性較好；②以Pearsonχ2檢驗比較LVI陽性、陰性組間月經(jīng)狀態(tài)、病灶類型、病灶強化方式、瘤周水腫類型及MRI腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的差異，對年齡和腫瘤最大徑分別以t檢驗和Mann-WhitneyU檢驗進行比較，采用多因素Logistic回歸篩選LVI獨立危險因素，構(gòu)建主觀MRI征象模型；③隨機選擇30個病灶，以活動輪廓模型算法對病灶進行2次分割，獲得2組不同紋理特征，以Mann-WhitneyU檢驗比較其在LVI陽性、陰性組間的差異，將一致性較好且組間差異具有統(tǒng)計學意義的紋理特征納入Lasso回歸模型；④采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線針對訓練組和驗證組評價主觀MRI征象模型、紋理特征模型的診斷效能，計算其準確率、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和曲線下面積(area under the curve, AUC)。采用DeLong檢驗比較主觀MRI征象模型和紋理特征模型的AUC值差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征及常規(guī)MRI征象 各組LVI陽性、陰性亞組間年齡、月經(jīng)狀態(tài)、病灶類型、病灶強化方式及腫瘤最大徑差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，而MRI腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)和瘤周水腫類型差異均具有統(tǒng)計學意義(P均<0.05，表1)。2名醫(yī)師判讀常規(guī)MRI征象結(jié)果的一致性較好[腫瘤最大徑(ICC=0.86)，病灶類型(Kappa=0.85)，病灶強化方式(Kappa=0.86)，瘤周水腫類型(Kappa=0.93)，MRI腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)(Kappa=0.94)]。

表1 訓練組和驗證組臨床及MRI特征

2.2 篩選獨立危險因素 多因素Logistic回歸結(jié)果表明，MRI腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)[OR=7.63，95%CI(2.56,22.76)，P<0.01)和瘤周水腫類型[OR=3.82，95%CI(1.23,11.91)，P=0.02]是LVI的獨立預測因子。見圖1、2。

圖1 右側(cè)乳腺癌，42歲，LVI陽性 A.活動輪廓模型算法分割病灶； B.腫塊后方胸肌前水腫(箭)； C.右側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(箭)； D.光鏡下見脈管癌栓(箭，HE，×400)

圖2 左側(cè)乳腺癌，50歲，LVI陰性 A.活動輪廓模型算法分割病灶； B.腫塊后方無胸肌前水腫； C.左側(cè)腋窩未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； D.光鏡下未見LVI(HE，×100)

2.3 篩選紋理特征和構(gòu)建紋理模型 于訓練組提取648個組間一致性較好且差異有統(tǒng)計學意義的紋理特征進行Lasso回歸分析。分析病灶三維圖像后，共提取4 300個紋理特征，包括300個全局紋理特征、900個灰度共生矩陣(gray level co-occurence matrix, GLCM)、1 300個灰度游程矩陣(gray level run length matrix, GLRLM)、1 300個灰度區(qū)域尺寸矩陣(gray level size zone matrix, GLSZM)和500個鄰域灰度差分矩陣(neighbourhood gray tone difference matrix, NGTDM)。在Lasso回歸模型中選擇3個非零回歸系數(shù)的紋理特征(GLRLM_LRHGE_1_0.67_Equal_32、GLRLM_GLV_1_0.67_Equal_32和GLRLM_GLV_1_0.67_Equal_64)(P<0.01、P=0.02、P=0.02)用于構(gòu)建紋理模型，其權(quán)重分別為0.002 851、-9.816 466和-6.064 356。

2.4 模型診斷效能 2種模型診斷乳腺癌LVI的效能見表2。各組紋理特征模型的AUC均大于主觀MRI征象模型(Z=2.002、2.041和2.035，P均=0.04)，見圖3。

表2 主觀MRI征象模型和紋理特征模型對IBC LVI的診斷效能

圖3 2種預測模型ROC曲線 A.訓練組； B.內(nèi)部驗證組； C.外部驗證組

3 討論

LVI指腫瘤細胞侵入腫瘤周邊區(qū)域的淋巴管或血管腔內(nèi)，與腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[10]。術(shù)前評估乳腺癌LVI能為個體化治療乳腺癌提供有價值的信息[3-5]。本研究以紋理特征分析方法從乳腺MRI中挖掘定量影像特征，提取有效紋理特征構(gòu)建預測模型，并與主觀MRI征象模型進行對比，發(fā)現(xiàn)紋理特征模型能比主觀MRI征象模型更好地預測乳腺癌LVI。

本研究顯示基于GLRLM的GLRLM_LRHGE_1_0.67_Equal_32、GLRLM_GLV_1_0.67_Equal_32和GLRLM_GLV_1_0.67_Equal_64是3個可用于預測乳腺癌LVI狀態(tài)的有效紋理特征。GLRLM中的長程高灰度強調(diào)(long-run high gray-level emphasis, LRHGE)通過圖像中的高灰度值區(qū)域體素大小來衡量紋理特性。LVI陽性病灶LRHGE大于陰性病灶，表明LVI陽性病灶圖像高灰度值區(qū)域粗紋理較多，腫瘤細胞密度更高，與金志發(fā)等[11]的結(jié)論相符。GLRLM中的灰度方差(gray level variance, GLV)通過測量具有相同信號強度的相鄰體素的大小來描述紋理一致性，與紋理一致性成反比；LVI陽性病灶的GLV大于陰性者，提示LVI陽性病灶紋理一致性差，微細結(jié)構(gòu)更復雜，腫瘤異質(zhì)性更高。

本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI征象中的瘤周水腫類型和MRI腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是乳腺癌LVI的獨立危險因素，與UEMATSU等[6,12]的結(jié)果相符，后者認為瘤周水腫類型中胸肌前水腫與乳腺癌LVI有關(guān)，推測可能是引流淋巴管內(nèi)癌栓形成導致脈管內(nèi)部液體滲漏至乳后間隙所致[6]。LVI與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。本研究將腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為常規(guī)MRI征象納入乳腺癌LVI待選因子，發(fā)現(xiàn)其與乳腺癌LVI顯著相關(guān)，與OUYANG等[14]的結(jié)果一致。

本研究顯示紋理特征模型的診斷效能優(yōu)于主觀MRI征象模型，提示3個定量紋理特征能較常規(guī)MRI征象更好地反映乳腺癌LVI狀態(tài)；且紋理特征模型的診斷效能較主觀MRI征象模型更穩(wěn)定，表明定量紋理特征具有較好的魯棒性。本研究構(gòu)建的紋理特征模型在訓練組和驗證組中均保持較好穩(wěn)定性，預測效能優(yōu)于MORI等的結(jié)果[15]；后者采用瘤周與瘤內(nèi)ADC比值判斷乳腺癌LVI狀態(tài)，預測效能低于本組，且對絕經(jīng)前患者準確率明顯下降。

本研究的局限性：①為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；②僅基于動態(tài)增強序列增強后第1期圖像提取紋理特征，未納入其他序列MRI紋理信息；③樣本量較少。

綜上所述， MRI紋理特征能在術(shù)前有效預測IBC LVI狀態(tài)，為精準治療乳腺癌提供有價值的信息。