腦小血管病患者Hcy水平與認(rèn)知功能障礙病程進(jìn)展的相關(guān)性分析

張 芾， 孫貴祥， 高躍強(qiáng)

(江蘇省如皋市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 江蘇 如皋 226000)

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指可影響腦部小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、小靜脈及微靜脈功能的一組疾病，影像學(xué)上常表現(xiàn)為腦白質(zhì)變性、血管周圍間隙擴(kuò)大、腔隙性梗死及腦微出血等，認(rèn)知功能下降、情感障礙等為CSVD主要臨床表現(xiàn)，其可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CSVD臨床及影像學(xué)表現(xiàn)可隨時(shí)間的推進(jìn)而不斷進(jìn)展，但其原因及機(jī)制尚無明確定論[2]。近年來，有研究指出，內(nèi)皮功能障礙與CSVD密切相關(guān)[3]。而同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)為內(nèi)皮功能障礙相關(guān)因子，其為蛋氨酸與半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，本身不參與蛋白質(zhì)的合成。且已有研究證實(shí)，Hcy水平升高可參與CSVD認(rèn)知功能損害，但其與CSVD病程進(jìn)展之間的相關(guān)性尚不清楚?；诖?，本研究探討CSVD患者Hcy水平與認(rèn)知功能障礙、病程進(jìn)展的相關(guān)性，旨在為CSVD患者早期行及時(shí)有效防治提供價(jià)值性參考?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性選取2016年12月至2018年12月本院診治的CSVD患者78例為研究對(duì)象，根據(jù)MoCA評(píng)分將其分為認(rèn)知正常組(32例)及認(rèn)知障礙組(46例)，另選取同期健康體檢者52例為健康對(duì)照組。認(rèn)知正常組中，男、女各為18、14例；年齡為60～80歲，平均(67.25±3.90)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)18～28 kg/m2，平均(22.18±2.24)kg/m2。認(rèn)知障礙組，男、女各為28、18例；年齡為61～79歲，平均(66.52±4.18)歲；BMI 18～27 kg/m2，平均(22.35±2.15)kg/m2。健康組中，男、女各為30、22例；年齡為59～78歲，平均(65.52±3.95)歲；BMI 17～27 kg/m2，平均(22.62±2.01)kg/m2。本研究征得院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選CSVD患者均符合《腦小血管病診治專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭部影像學(xué)證實(shí)為腦微出血、腔隙性梗死等病變者；②患者臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；②惡性腫瘤者；③血液系統(tǒng)疾病者；④智力或精神障礙不能配合研究者。

1.2檢測(cè)方法:收集患者入院時(shí)的資料，詳細(xì)記錄其他病史情況。第二日抽取受試者空腹肘靜脈血5mL，抗凝，3000r/min，離心10min，并將血清進(jìn)行分離，取上層-20℃保存?zhèn)錅y(cè)。Hcy水平采用ELISA進(jìn)行測(cè)定(試劑盒均供自上海恒遠(yuǎn)生物技術(shù)發(fā)展有限公司)。上述操作均遵循試劑說明嚴(yán)格進(jìn)行。

1.3隨訪及評(píng)判指標(biāo):①通過門診方式對(duì)患者進(jìn)行為期一年的隨訪，隨訪截止時(shí)間為2019年12月31日。門診期間對(duì)患者頭顱進(jìn)行MRI影像學(xué)檢查，觀察患者病程進(jìn)展情況，并檢測(cè)患者Hcy水平。Hcy參考范圍：5～15umoL/L。②認(rèn)知功能障礙：隨訪期間采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)進(jìn)行評(píng)估，該量表涉及的內(nèi)容：視空間執(zhí)行功能(5分)、命名(3分)、記憶與注意(6分)、語言(2分)、抽象(2分)、延遲回憶(5分)、定向力(6分)，總分為30分，分?jǐn)?shù)≥26分視為認(rèn)知正常。③病程進(jìn)展評(píng)判：對(duì)患者行MRI檢查，觀察患者血管周圍間隙是否增大及腦白質(zhì)病變大小等級(jí)。腦白質(zhì)病變大小：①輕度：單個(gè)腦白質(zhì)直徑≤9mm或多個(gè)腦白質(zhì)直徑和≤20mm；②中度：單個(gè)腦白質(zhì)直徑為10～20mm或多個(gè)腦白質(zhì)直徑和≥20mm；③重度：單個(gè)腦白質(zhì)直徑為≥20mm。其中CSVD患者血管周圍間隙增大計(jì)1分，腦白質(zhì)病變每提高1級(jí)計(jì)1分，以此為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，則無進(jìn)展者為0分，進(jìn)展組為1～4分。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料比較:臨床資料結(jié)果顯示，三組性別、年齡、TC、TG、HDL、LDL、UA、Cr及合并癥等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而Hcy水平對(duì)照組<認(rèn)知正常組<認(rèn)知障礙組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 臨床資料比較

2.2CSVD患者M(jìn)oCA評(píng)分差異:結(jié)果顯示，認(rèn)知正常組MoCA評(píng)分高于認(rèn)知障礙組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，另兩組MoCA評(píng)分兩邊相關(guān)項(xiàng)目(視空間執(zhí)行功能、命名、記憶與注意、語言、抽象、延遲回憶及定向力)評(píng)分均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 CSVD患者M(jìn)oCA評(píng)分差異

2.3CSVD患者Hcy水平與MoCA評(píng)分的關(guān)系:Pearson相關(guān)性結(jié)果顯示，Hcy水平與MoCA總評(píng)分、視空間執(zhí)行功能、記憶與注意、抽象思維及定向力呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而與命名、語言、延遲回憶不具有相關(guān)性(P>0.05)見表3。

表3 CSVD患者Hcy水平與MoCA評(píng)分的關(guān)系

2.4進(jìn)展組與無進(jìn)展組Hcy水平比較:CSVD經(jīng)為期一年的隨訪后，以患者影像學(xué)結(jié)果評(píng)分為判定標(biāo)準(zhǔn)，將CSVD患者劃分為進(jìn)展組及無進(jìn)展組。其中進(jìn)展組占62.82%(49/78)，無進(jìn)展組占37.18%(29/78)，且進(jìn)展組CSVD影像得分及Hcy水平顯著高于無進(jìn)展組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

2.5Hcy水平與CSVD影像學(xué)結(jié)果評(píng)分的相關(guān)性:Pearson相關(guān)性顯示，Hcy水平與CSVD患者影像學(xué)結(jié)果評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.351，P<0.05)，見圖1。

表4 進(jìn)展組與無進(jìn)展組Hcy水平比較

2.6Hcy水平對(duì)CSVD病程進(jìn)展的預(yù)測(cè):ROC曲線分析顯示，Hcy預(yù)測(cè)CSVD病程進(jìn)展的AUC為0.938，準(zhǔn)確性較高；以ROC曲線靠左上方約登指數(shù)的最大切點(diǎn)作為最佳臨界值，該點(diǎn)預(yù)測(cè)敏感度、特異度：87.8%、93.1%，預(yù)測(cè)價(jià)值較好,見表5。

表5 Hcy水平對(duì)CSVD病程進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 Hcy水平與CSVD影像學(xué)結(jié)果評(píng)分

圖2 Hcy水平對(duì)CSVD病程進(jìn)展的ROC曲線

3 討 論

CSVD多發(fā)于老年人群，其是造成老年患者血管認(rèn)知障礙的主要原因。相關(guān)資料顯示，CSVD多伴腦部小動(dòng)脈病變，可進(jìn)一步影響深部腦白質(zhì)及灰質(zhì)核團(tuán)功能，進(jìn)而造成腦部出血性變化，引發(fā)認(rèn)知功能障礙[4]。現(xiàn)臨床上多采用頭顱MRI對(duì)CSVD患者進(jìn)行檢查，且其影像學(xué)特征提示腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的破壞。目前，臨床關(guān)于CSVD的發(fā)病機(jī)制尚無明確定論，但部分學(xué)者認(rèn)為其可能與小血管結(jié)構(gòu)的改變、缺血性損害、低灌注及代謝性腦病有關(guān)[5]。且已有研究指出，內(nèi)皮功能障礙可增加CSVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]。而Hcy為內(nèi)皮功能障礙相關(guān)因子，其水平升高與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，但其水平高低是否可影響CSVD認(rèn)知功能及其病程發(fā)展須進(jìn)一步研究。

Hcy為含硫氨基酸，可在體內(nèi)分解代謝，正常情況下水平較低，其水平升高可提示冠心病、外周血管疾病及腦血管疾病發(fā)生。本研究中，Hcy水平健康對(duì)照組<認(rèn)知正常組<認(rèn)知障礙組，提示Hcy水平可能影響CSVD患者認(rèn)知功能障礙，原因可能為：①Hcy水平升高可致腦血管損害及神經(jīng)毒性產(chǎn)生。②若Hcy較高，可造成人體內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)降低，并抑制CO合成酶活性，致使患者內(nèi)皮損傷，引發(fā)內(nèi)皮功能障礙。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體Hcy水平較高時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞易脫落，促使血小板在血管損傷處聚集，引發(fā)血栓[7]。③高水平Hcy可提高血管平滑肌生長速度，加厚血管內(nèi)膜中層，進(jìn)而影響血管擴(kuò)張[8]。由此可知，Hcy水平較高影響小動(dòng)脈硬化、腦萎縮及缺血性壞死等的發(fā)生，進(jìn)而造成患者認(rèn)知功能障礙。研究顯示，認(rèn)知功能障礙者常伴語言功能、注意力、回憶能力下降，且其信息處理速度顯著降低[9]。MoCA量表為認(rèn)知功能異常評(píng)判工具，其包含視空間執(zhí)行功能、命名、記憶與注意、語言、抽象思維、延遲回憶及定向力等項(xiàng)目，且對(duì)患者認(rèn)知功能障礙評(píng)定敏感度高。本研究中認(rèn)知功能障礙組患者與認(rèn)知正常組患者M(jìn)oCA總評(píng)分及各項(xiàng)目間評(píng)分差異顯著，且相關(guān)性分析顯示，Hcy水平與MoCA總評(píng)分、視空間執(zhí)行功能、記憶與注意、抽象思維及定向力呈負(fù)相關(guān)。該結(jié)果提示，Hcy水平升高可影響患者視空間執(zhí)行功能、記憶與注意、抽象思維及定向力，進(jìn)而參與患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，高Hcy血癥可對(duì)鬧小血管造成損害，從而造成腦白質(zhì)病變及腦梗死發(fā)生[10]。另有研究指出，Hcy水平升高在促進(jìn)腦白質(zhì)病變發(fā)生的同時(shí)，還可推進(jìn)CSVD病程的進(jìn)展[11]。提示，高Hcy可作為CSVD患者早期腦白質(zhì)病變及內(nèi)皮功能障礙發(fā)生的標(biāo)志因子。本研究中，以腦白質(zhì)病變大小對(duì)CSVD患者病程進(jìn)展進(jìn)行劃分發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展組患者Hcy水平顯著高于無進(jìn)展組，相關(guān)性分析顯示，Hcy水平與CSVD病程進(jìn)展呈顯著負(fù)相關(guān)。另ROC曲線顯示，Hcy對(duì)CSVD進(jìn)展期預(yù)測(cè)價(jià)值較高，可作為CSVD的預(yù)測(cè)因子，對(duì)CSVD病情的預(yù)后及早期治療均具有積極作用。

綜上所述，Hcy水平與CSVD患者認(rèn)知功能障礙及病程進(jìn)展關(guān)系密切，其水平升高可能參與CSVD認(rèn)知功能損害，且與CSVD病程進(jìn)展呈顯著負(fù)相關(guān)。本研究不足之處為收集臨床病例較少，因此仍有待進(jìn)一步行大樣本進(jìn)行研究及檢驗(yàn)。